[发明专利]（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸的合成方法

说明书

 

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸的合成方法。

背景技术

（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸（I）是抗肿瘤药物N-[5-((2R)-2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-C]吡唑-3-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺（PHA739358）的关键侧链，（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸中的手性碳原子是PHA739358中唯一的手性碳，也是制备其它很多化合物的原料或中间体，因此对（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸的合成研究至关重要。

（Ⅰ）

 现有技术中，制备（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸采用甲基化试剂直接醚化，氯化钠析晶的方法，此方法后处理操作复杂、耗时长、收率低，从制药工艺学角度讲，不利于工业化生产，在（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸的合成中（JACS 1950，72，1480），文献报道的收率低，后处理繁琐。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸的合成方法。其技术方案如下：从简单易得的扁桃酸为原料，经醚化，或者经酯化醚化、水解得（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸。

本发明路线中化合物（Ⅰ）所示的（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸的合成方法主要有以下2种：

方法1：以扁桃酸为原料进行醚化反应：在有机溶剂体系下，式（Ⅱ）所示的（R）-（-）-α-羟基苯乙酸与硫酸二甲酯在碱的存在下，25-95℃条件下进行反应。

所述的碱选自NaOH、KOH、Na₂CO₃ 、K₂CO₃ 、NaHCO₃ 、KHCO₃ 、三乙胺或吡啶。

所述的有机溶剂选自卤代烷，水，腈类，丙酮，THF，DMF。

所述的通式（II）与所述的碱的摩尔比例为1：1-10；式（Ⅱ）与硫酸二甲酯的摩尔比例为1：1-10。

硫酸二甲酯的加料方式为双滴加，碱溶液与硫酸二甲酯以恒定速度滴加，维持反应酸调PH=5-9，同时滴加温度控制在25-95℃，反应温度控制在25-95℃，优选60-90℃。

 

（Ⅱ）                         （Ⅰ）

方法2：以扁桃酸为原料进行酯化醚化、水解得（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸：

在有机溶剂体系中，式（Ⅱ）所示的（R）-（-）-α-羟基苯乙酸与硫酸二甲酯在25-95℃，优选60-90℃条件下进行反应，得（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸甲酯，然后在酸或碱的存在下使（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸甲酯的酯基水解。

所述的碱选自NaOH、KOH、Na₂CO₃ 、K₂CO₃ 、NaHCO₃ 、KHCO_3、三乙胺或吡啶，所述的酸选自HCl、磷酸、硫酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸。

所述的有机溶剂选自卤代烷，醇类，腈类，丙酮，THF或DMF。

进行酯化醚化反应时，硫酸二甲酯加料方式为一次性加料，水解反应条件为酸水解或碱水解，所述的通式（Ⅲ）与所述的碱或酸的摩尔比例为1：1-10；式（Ⅱ）与硫酸二甲酯的摩尔比例为1：1-10，通式（II）与所述的碱的摩尔比例为1：1-10。

 

（Ⅱ）                         （Ⅲ）                  （Ⅰ）

本发明对（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸的合成方法进行研究，其反应路线操作简单，利于实现工业化，为多种药物，尤其是抗肿瘤药物PHA739358的制备提供了新方法，其中，得到的（R）-（-）-α-甲氧基苯乙酸为单一构型R型，产品纯度99%（HPLC），反应收率可达50%以上。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行更详尽的说明，本发明不局限于这些具体的实施例。

实施例1