[发明专利]一种含普乐沙福的注射用组合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是化学制药领域，涉及一种含普乐沙福的注射用组合物及其制备方法与用途。

背景技术

普乐沙福（plerixafor）的化学名为1,1’-[1,4-亚苯基二（亚甲基）]-二-1，4，8，11-四氮杂环十四烷；普乐沙福为类白色结晶固体；具有吸湿性；无水物熔点131.5℃；普乐沙福为强碱，大环上的8个N都能迅速的结合质子；两个大环可以螯合二价的金属离子尤其是锌，铜，镍，钴以及铑，具有生物活性的是其锌络合物；普乐沙福在正辛醇与PH=7缓冲液中的分配系数小于0.1。其结构式为：

美国FDA于2008年12月15日批准其制剂产品（商品名Mozobil ^TM）上市，该品种是由美国Genzyme公司研发，可对趋化因子受体4(CXCR4) 专一性拮抗。临床研究表明，本品能大幅度提高患者的白细胞数量并促进造血干细胞从骨髓向血液流动，与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)有协同作用；已用于多发性骨髓瘤与霍杰金淋巴瘤患者干细胞移植的临床实验。

普乐沙福是一种造血干（祖）细胞激活剂，同时可刺激造血干（祖）细胞增殖、分化进入血液循环的功能。多项试验研究证明普乐沙福在粒细胞刺激因子（G-CSF）或粒单核细胞刺激因子（GM-CSF）联合作用下，可使造血干（祖）细胞增殖，释放入外周血中的数量明显增多，使末梢血CD34+细胞群和造血祖细胞集落增加，可使自体造血干细胞移植的成功率明显增加。

由于非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多发性骨髓瘤（MM）大部分缓解病例和进展病例需进行末梢血自体造血干细胞移植，而Mozobil联合G-CSF又能明显提高患者外周血中CD34+细胞的数量，大约可使60%病人的外周血CD34+细胞增加，保证了NHL和MM患者自体造血干细胞移植的成功，因此具有较好的市场开发前景。

普乐沙福为含有氮原子的多环分子，其在水溶液中微溶，水溶液中的pH值大于11。研发人员发现虽然普乐沙福游离碱形式较为难溶，但是当普乐沙福和酸结合形成结合盐后，溶解度可以大大增加。因此为开发制备普乐沙福的注射液制剂，增大普乐沙福有效基团的溶解度，目前都将研究的重点放在增大药物溶解度，提高其在水溶液中的稳定性。传统的工艺是将普乐沙福直接加入水中，再加酸调节，从而形成盐增加其在水中的溶解度和存在稳定性。但是我们在实际操作中发现这样的工艺流程容易产生药物结块的问题，导致药物溶解时间过长，药物不能完全溶解，容易析出微小结晶，造成澄明度和不溶性微粒不合格，增加氧化降解杂质，在临床上具有很大的危险性。

发明内容

    本发明的目的是提供一种含普乐沙福的注射用组合物及其制备方法和相应的用途。从而提高普乐沙福在注射液制剂中的溶解度，避免了因为澄明度或不溶性微粒不合格给患者在临床用药中带来的隐患。

本发明提供了一种含普乐沙福的注射用组合物，所述组合物包括普乐沙福、和氯化钠水溶液；所述普乐沙福的浓度为15~25mg/mL；所述注射用组合物为pH6~8的等渗溶液；所述含普乐沙福的注射用组合物的制备方法如下：

(1) 将氯化钠溶解于水中，加入盐酸，搅拌得辅料溶液；

(2) 向辅料溶液中加入普乐沙福，搅拌、溶解；

(3) 调节步骤(2)所得溶液pH至6~8；

(4) 向步骤(3)所得溶液中加入活性炭，搅拌，过滤得第一滤液；

(5) 向第一滤液中加水至配液总体积，微孔滤膜过滤，得第二滤液；

(6) 将第二滤液灭菌，得到含普乐沙福的注射用组合物。

同时，本发明还公开了一种含有普乐沙福的注射用组合物的制备方法，如下：

(1) 将氯化钠溶解于水中，加入盐酸，搅拌得辅料溶液；

(2) 向辅料溶液中加入普乐沙福，搅拌、溶解；

(3) 调节步骤(2)所得溶液pH至6~8；

(4) 向步骤(3)所得溶液中加入活性炭，搅拌，过滤得第一滤液；

(5) 向第一滤液中加水至配液总体积，微孔滤膜过滤，得第二滤液；

(6) 将第二滤液灭菌，得到含普乐沙福的注射用组合物。

进一步地，本发明公开了以下优选条件，这些条件可以根据需要单独地、不排斥地选择其中的一个或者多个，优选条件如下：

步骤(1)中将氯化钠溶解于配液总体积50%~90%的水中；

和/或

辅料溶液中盐酸浓度为0.1-0.3mol/L；

和/或

步骤(3)中通过盐酸和/或氢氧化钠调节溶液pH；