[发明专利]一种药用青蒿素的高效合成方法

说明书

本申请是申请号为201210181561.7，申请日为2012.6.5，发明名称为《一种由青蒿酸制备青蒿素的方法》的分案申请。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体是指一种涉及抗疟疾类药物青蒿素的制备方法。

背景技术

青蒿素(Artemisinin)，从中药黄花蒿中提取的有过氧基团的倍半萜内酯抗疟疾类药物，是中国发现的第一个被国际公认的天然药物。青蒿素的抗疟机理与其它抗疟药不同，它的主要作用是通过干扰疟原虫的表膜-线粒体功能，而非干扰叶酸代谢，从而导致虫体结构全部瓦解。另外，以青蒿素为原料，还可合成多种其衍生物，如双氢青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等。这些青蒿素类药物毒性低、抗虐性强，被WTO批准为世界范围内治疗脑型疟疾和恶性疟疾的首选药物。

目前药用青蒿素是从中药青蒿即菊科植物黄花蒿的叶和花蕾中分离获得的。由于青蒿的采购、收获，直至工厂加工提取，环节较多，费时费力，且不同采集地和不同采集期青蒿品质有很大的差别，同时，大量采集自然资源，必然会破坏环境和生态平衡，导致资源枯竭。因此，为增加青蒿素的资源，世界各国都在加紧开展青蒿素及其衍生物的开发研究，长期稳定地和大量地供应青蒿素成为各国科学家面临的严峻考验。所以，开发青蒿素的化学合成，不仅节约资源，对环境友好，同时还可以降低患者的用药成本，更为有效地抑制疟疾对人类造成的危害。

专利US4992561以二氢青蒿酸为原料，采用光化学的方法来引入过氧键。由于光化学自身的限制，如操作繁琐，不宜大规模生产，因此很难实现工业化生产。文献(Tetrahedron,1986,42,819-828)报道了用(R)-(+)-香草醛为原料来合成青蒿素的方法，然而由于合成路线长，总收率低，原子经济性差。加之也是采用光化学的方法来引入过氧键，难以实现工业化生产。其他如Mitchell A.Avery(J.Am.Chem.Soc.,1992.114.974-979)报道的利用胡薄荷酮为原料合成青蒿素，其合成路线较长、收率低。同时利用臭氧引入过氧键，操作困难，安全性较差，工业化前景不高。如能利用传统的化学合成方法实现过氧键的引入，不仅可操作性强，也非常有可能实验工业化生产。文献(J.Am.Chem.Soc.,1964,86,3880,J.Am.Chem.Soc.,1968,90,975)报道在一定的催化剂存在下，利用氧气产生单线态氧，进而也可以代替光化学的方法实现过氧键的引入。专利WO2009088404曾报道过经钼酸钠为催化剂，以过氧化氢为氧化剂引入过氧键。然而其得到的产物选择性较差，副产物多，导致最终青蒿素的总收率低(<20%)，也难以实现工业化生产。

综上所述，现有关于青蒿素的制备方法存在着合成路线长，操作繁琐，原子经济性差，总产率低，不利于环保和工业化生产。

发明内容

本发明的目的就是为了克服现有技术存在的缺陷而提供一种工艺合理、操作简单及成本低廉并且总收率高的的青蒿素的制备方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

本发明涉及一种药用青蒿素的高效合成方法，具体是指由青蒿酸到青蒿素的合成技术。该方法可通过以下两种路线中任一种实现：

路线一：

第一步：以青蒿酸为起始原料，在催化剂/氢气或氯化镍/硼氢化钠的条件下，在有机溶剂中经还原反应得到二氢青蒿酸2;

第二步：二氢青蒿酸2有机溶剂中过氧化物和金属催化剂的作用下经过氧化反应得到过氧化二氢青蒿酸3;

第三步：过氧化二氢青蒿酸3在有机溶剂中经酸催化重排反应并纯化得到目标化合物青蒿素1。

路线二：

第一步：以青蒿酸为起始原料，在催化剂/氢气或氯化镍/硼氢化钠的条件下，在有机溶剂中经还原反应得到二氢青蒿酸2;

第二步：二氢青蒿酸2在有机溶剂中通过对羧基的保护得到二氢青蒿酸衍生物4;

第三步：二氢青蒿酸衍生物4在有机溶剂中用过氧化物和金属催化剂的作用下经过氧化反应得到相应的过氧化二氢青蒿酸衍生物5;

第四步：过氧化二氢青蒿酸衍生物5在有机溶剂中经酸催化重排反应并纯化得到目标化合物青蒿素1。

本发明的路线如下：

上述两种路线中，所述青蒿酸是指：在青蒿素提取过程中的副产物形式或通过发酵方法得到的青蒿酸。