[发明专利]一种合成阿肽地尔的方法

权利要求书

1.一种合成阿肽地尔的方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤1、固相合成在SEQ ID NO:1所示氨基酸序列Lys侧链上、Tyr侧链上、Asn侧链上、Ser侧链上偶联有保护基且在C端偶联有树脂的多肽片段树脂Ⅰ；

固相合成在SEQ ID NO:2所示氨基酸序列N端、Tyr侧链上、Thr侧链上、Arg侧链上、Lys侧链上、Gln侧链上偶联有保护基且在C端偶联有树脂的多肽片段树脂Ⅱ；

固相合成在SEQ ID NO:3所示氨基酸序列N端、Asp侧链上、Thr侧链上、Asn侧链上偶联有保护基且在C端偶联有树脂的多肽片段树脂Ⅲ，然后脱除多肽片段树脂Ⅲ的N端保护基与Boc-His(3-Bum)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH偶联得到多肽片段树脂Ⅳ；

步骤2、加入裂解液去除多肽片段树脂Ⅱ和多肽片段树脂Ⅳ的树脂，对应得到多肽片段Ⅱ和多肽片段Ⅳ，然后将多肽片段Ⅱ的C段与多肽片段树脂Ⅰ的N端偶联，接着将多肽片段Ⅳ的C段与脱除N端保护基的多肽片段Ⅱ的N段偶联，得到阿肽地尔树脂；

步骤3、加入裂解液去除阿肽地尔树脂中的树脂和所有保护基，获得阿肽地尔粗品，经RP-HPLC纯化后获得阿肽地尔纯品。

2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1所述固相合成多肽片段树脂Ⅰ为：

步骤A1、Fmoc-Asn（Trt）-OH在HOBt/DIPCDI双试剂偶联体系或者有机碱DIPEA作用下与树脂进行偶联反应得到Fmoc-Asn（Trt）-树脂；

步骤A2、脱除Fmoc保护基得到H-Asn（Trt）-树脂，Fmoc-Leu-OH在HOBt/DIPCDI双试剂偶联体系作用下与H-Asn（Trt）-树脂进行偶联反应得到Fmoc-Leu-Asn（Trt）-树脂；

步骤A3、按照SEQ ID NO:1所示氨基酸序列C端到N端的顺序，依次逐个将Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Ser(Trt)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Val-OH按照步骤A2偶联方式进行氨基酸延伸偶联，最后脱除N端Fmoc保护基得到H-Val-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Leu-Asn(Trt)-Ser(Trt)-Ile-Leu-Asn(Trt)-树脂，即多肽片段树脂Ⅰ；

其中，所述Fmoc为氨基酸N端保护基，所述tBu、Trt、Boc为氨基酸侧链保护基。

3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1所述固相合成多肽片段树脂Ⅱ为：

步骤B1、Fmoc-Ala-OH在DIPEA作用下与树脂进行偶联反应得到Fmoc-Ala-树脂；

步骤B2、脱除Fmoc保护基得到H-Ala-树脂，Fmoc-Met-OH在HOBt/DIPCDI双试剂偶联体系作用下与H-Ala-树脂进行偶联反应得到Fmoc-Met-Ala-树脂；

步骤B3、按照SEQ ID NO:2所示氨基酸序列C端到N端的顺序，依次逐个将Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH按照步骤B2偶联方式进行氨基酸延伸偶联，得到Fmoc-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Arg(Pbf)-Leu-Arg(Pbf)-Lys(Boc)-Gln(Trt)-Met-Ala-树脂，即多肽片段树脂Ⅱ；

其中，所述Fmoc为氨基酸N端保护基，所述tBu、Trt、Boc、Pbf为氨基酸侧链保护基。