[发明专利]一种光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，属于化学原料药中间体制备技术领域。

背景技术

光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯是一种生产阿托伐他汀等他汀类调血脂药物重要的手性中间体，也是生产其他手性药物及农药的重要原料。阿托伐他汀等他汀类调血脂药物是目前世界上销量最大的药物，因此开发光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯新的生产工艺有重要意义。目前有关光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯合成方法很多，国内主要有环氧氯丙烷工艺，由s-环氧氯丙烷为原料，经氰化钠开环、水解、酯化得S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，该工艺的缺点是工艺路线长，使用剧毒氰化物、收率低、成本高且环境污染严重。另一条路线是酶法还原，主要是Codixis公司开发用氧化还原酶还原（Green Chem., 2010, 12, 81–86），其缺点是酶的价格很高，且废水量较大。国内公开的一些酶法还原的报道（CN102876734A，CN102827850A，CN102676590A，CN102605011A）也都存在同样问题。还有一条路线是催化不对称氢化法，国外公开报道的有日本高砂公司采用R-BINAP或R-Segphos（EP1176135A）与钌形成的配合物为手性催化剂催化不对称氢化还原，制备光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，其优点是合成效率高，没有环境污染，但催化剂的价格昂贵，造成生产成本高。其他一些不对称氢化法（EP1528053A，EP2386536A，GB2401864，WO2006002731A，WO2011141160A）也存在同样问题，近年来，研究人员或试图采用新型设备解决上述问题，但效果并不理想。

发明内容

本发明的目的是提供一种绿色，工艺流程短，收率高的光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，克服了目前手性催化剂催化不对称氢化还原制备光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，所用催化剂价格昂贵、生产成本高的缺点。

本发明的构思是这样的：首先制备含硅氧烷基活性离子液体，再制备固载离子液体的无机-有机杂化纳米材料，然后将手性催化剂BINAP(化学名： 1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦)，或Segphos(化学名： 5,5-双(二苯基膦)-4,4-二-1,3-胡椒环)固载到上述纳米材料上，用固载的手性催化剂催化氢化4-氯乙酰乙酸乙酯，得到光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，将溶剂和产品蒸出后，催化剂可重复套用，这样可减少手性催化剂的用量，节约生产成本。

具体的，本发明的光学纯度的S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：

（1）    固载离子液体的无机-有机杂化纳米材料的制备

首先由N-甲基咪唑与3-（三甲氧硅烷基）氯丙烷反应，制备含硅氧烷基活性离子液体，然后以十二烷基硫酸钠为模板、加入含硅氧烷基活性离子液体、四甲氧基硅烷，反应后得到固载离子液体的无机-有机杂化纳米材料；合成原料的配比按质量比如下：十二烷基硫酸钠:十六烷基三甲基溴化铵:含硅氧烷基活性离子液体:四甲氧基硅烷（TMOS）:H₂O:NH₃:乙醇 =（0.6-0.9）:（0.1-0.4）:0.12:（0.0-0.12）:（50-120）:（0-8）:（0-57），反应温度20-100℃，反应时间16-50小时，离子液体的质量含量10%-40%（W/W），反应原理如下式：

（2）    手性催化剂的制备

合成路线：

⑴ [Ru₂(COD)]_n的生成 

 

⑵ Ru₂Cl₄((R)-BINAP)₂NEt₃ 的生成 

  [RuCl₂(COD)]_n 的制备

①将水合三氯化钌加入到 无水乙醇中，搅拌待溶解后过滤出不溶物，再将COD（化学名：1,5-环辛二烯）加入到乙醇溶液中，室温搅拌25 h, 抽滤，固体以冷丙酮洗涤，干燥得[RuCl₂(COD)]_n。