[发明专利]一种治疗咳嗽哮喘的贴剂及其制备

说明书

技术领域

本发明涉及将具有支气管扩张作用的妥洛特罗（tulobuterol）作为有效成分，在粘合层中加入增塑剂和透皮促透剂，且皮肤刺激性小安全性优异的妥洛特罗贴剂。 

背景技术

妥洛特罗（又名丁氯喘），化学名为1-（邻氯苯基）-2-叔丁胺基乙醇，为临床上广泛使用的选择性β₂受体激动剂，对支气管平滑肌具有较强而持久的扩张作用，用于缓解支气管哮喘，急慢性支气管炎，矽肺，肺气肿，尘肺等呼吸道阻塞症状。 

哮喘是一种慢性呼吸道疾病并伴随有如呼吸短促、咳喘、气喘、痰、胸闷等症状。治疗哮喘的方针是使用长效控制药物从而保持对持续性哮喘的控制，以及快速缓解药物以处理症状和病情恶化。 

大部分平喘药以口服药物，静脉注射药物和吸入剂的型式商品化。由于口服药物具有多种缺点，即药物在吸收后易于通过肝脏代谢作用在肝脏中分解，以及服用后出现暂时的血药浓度过高，以及可能会引起消化道障碍。此外，口服平喘药一天要服用2-3次以保持控制哮喘症状的药效。 

韩国专利1999-0062986公开了一种选择性使用包含对药物具有高溶解性的丙烯酸或橡胶基粘合剂或使用大量的增溶剂如异丙基豆蔻酸酯以粘合剂中完全溶解至少5%重量的妥洛特罗的制剂。但是在所述的制剂中的药物持续作用时间小于24小时。由于所述的制剂包含大量的增溶剂，使得粘合剂层的结合力退化和从皮肤上除去该制剂后仍然残留剩余物。 

中国专利ZL96198929.7采用平均颗粒大小为2-20um的妥洛特罗微晶混悬于合成橡胶中，该工艺操作复杂，可靠性差，所需的药物剂量大，由于药物以微晶的形式存在于橡胶压敏胶中，药物透皮速率小。中国专利ZL9812617.3采用高于5%的妥洛特罗与丙烯酸酯粘合剂或橡胶粘合剂混合，另含有5-50wt%的添加剂，该添加剂为透皮促渗剂。该工艺采用药物剂量大，生产工艺复杂，且含有透皮促进剂，会对皮肤有一定程度的破坏。同样，采用橡胶压敏胶，皮肤过敏发生率增大。 

发明内容

本发明的目的是提供一种贴剂，其中包含较低浓度的妥洛特罗，含有增塑剂和透皮促进剂，所述贴剂具有稳定的药物—释放的可控性。 

    本发明人对上述问题进行了广泛的研究，结果发现，通过以较低的浓度将妥洛特罗包含在粘合剂层中而制备的贴剂，所述粘合剂层通过在丙烯酸压敏胶中适当地混合增塑剂和透皮促进剂来制备，结果显示：治疗有效量的药物—释放和易于控制药物—释放形式的能力都达到了要求，并且具有必要的物理性能，例如粘附力和剥离力，这些物理性能是可调节的，并且制备方法简单。因此完成了本发明。 

本发明的经皮吸收性药物的妥洛特罗以溶解的状态混合于粘合剂层中，混合量相对于粘合剂、增塑剂和其它添加剂的总量，只要是未达到饱和溶解度即可混合，但随粘合剂种类和添加剂种类的不同而有差别，优选的混合量为粘合剂层总质量的1～10%，更优选2～9%。 

用于本发明贴剂的粘合剂层的压敏性粘合剂，可优选使用下述共聚物的丙烯酸类压敏性粘合剂，上述共聚物为含有2-乙基己基丙烯酸酯、丙烯酸2-羟乙酯、醋酸乙烯、甲基丙烯酸甘油酯。 

本发明贴剂的粘合剂层中除了丙烯酸压敏性粘合剂、经皮吸收性药物妥洛特罗和增塑剂以外，根据需要还可添加妥洛特罗的溶解剂、橡胶等增粘剂、香料、着色剂等作为添加剂。妥洛特罗溶解剂为溶解妥洛特罗的溶剂，只要是无皮肤刺激性的溶剂即可使用。例如可使用醋酸乙酯、乙醇、丙醇、异丙醇等低级醇类，高级脂肪酸酯类， N-甲基吡咯烷酮等，这些溶剂可单独或者混合多种为溶解剂使用。 

另外，使用兔子皮肤刺激性试验对本发明妥洛特罗贴剂的安全性进行评价，与在合成橡胶粘合剂中混合了妥洛特罗的贴剂相比，皮肤刺激性小，安全性方面更优异。 

为橡胶类贴剂时，由于具有自粘力过强的倾向，因此为了调整自粘力必需添加低分子量的聚合物等，但为本发明的贴剂时没有此种必要，在此点上优异。并且，为传统使用的丙烯酸压敏胶类贴剂时，为了得到充分的粘附力，需要加入交联剂，但作为交联剂使用的多胺类化合物及异氰酸酯类化合物具有毒性，往往会对所混合的药剂造成影响。与此对相对，为本发明的贴剂时不需要添加交联剂，在此点上优异。 

附图说明

图1为体外释放度试验。 

图2为透皮贴剂体外渗透曲线。 

具体实施方式

以下以实施例和试验例为基础，进一步对本发明的医疗用经皮吸收制剂用的非水性丙烯酸类压敏性粘合剂和医疗用经皮吸收制剂进行具体说明，但本发明不受它们的限定。