[发明专利]含甾族的C-17苯并吡咯的组合物

说明书

本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2006/007143，国际申请日为2006年3月2日，进入中国国家阶段的申请号为200680006463.2，名称为“新的C-17-杂芳基甾族的CYP17抑制剂/抗雄激素物质：其合成，体外生物学活性，药代动力学和抗肿瘤活性”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本申请要求申请号为No.60／657，390，申请日是2005年3月2日的美国临时申请的申请日为优先权日，它通过引用结合在该文献当中。

美国政府对该发明有一个已交费的许可证，有权在限制的情况下，在由国家卫生研究院（NIH）授予的授权号为CA27440的期限内，由于合理的原因请求专利权人许可他人。

本发明提供一种新化学物质，尤其是一种甾族的C-17苯并吡咯，嘧啶并吡咯（氮杂苯并吡咯）和二嗪。它也提供一种苯并吡咯，嘧啶并吡咯和二嗪的合成方法。在一个具体实施例中，苯并吡咯或嘧啶并吡咯的合成方法包括对3β-乙酸基-17-氯-16-甲酰雄甾-5，16-二烯或它们的类似物和苯并吡咯或嘧啶并吡咯(pyrimidinoazole)亲核试剂进行的亲核乙烯的“加成-消除”取代反应的步骤。在另一个具体实施例中，合成二嗪的方法包括钯催化的17-碘雄甾-5，16-二烯-3β-醇或它们的类似物与三丁基甲锡烷基二嗪进行的交叉偶联反应。

背景技术

本发明的化合物是有效的人CYP17酶的抑制剂，也是有效的野生型和突变型雄激素受体（AR）的拮抗剂。大多数有效的CYP17抑制剂是：3β-羟基-17-（1H-苯并咪唑-1-基）雄甾-5，16-二烯（5，标记名为VN/124-1），3β-羟基-17-（5¹-嘧啶基）雄甾-5，16-二烯（15）和17-（1H-苯并咪唑-1-基）雄甾-4，16-二烯-3-酮（6），IC₅₀值分别是300、500和915nM。化合物5，6，14和15能有效阻止³H-R1881（甲基三烯甘油酯酮，一种稳定的合成雄激素）结合到突变体和LNCaP AR与野生型AR，但是对于后者有2.2至5倍高的结合能力。化合物5和6也显示为有效的纯化的AR拮抗剂。细胞生长研究表明5和6抑制DHT-刺激的LNCaP和LAPC4前列腺癌细胞的生长，它们的IC₅₀值属于低微摩尔等级（即<10μM）。它们的抑制效力比得上康士得，但是显著高于氟他胺。化合物5和6在鼠体内的药物代谢动力学被研究。根据化合物5和6经皮下给药，50mg/kg，最高血液浓度是16.82和5.15ng/ml，分别出现在30至60分后，两化合物都被快速的从血液中清除（最终半衰期分别是44.17和39.93分钟），二者在8小时点都没有被检测到。显著地，化合物5迅速转化成的代谢产物经试验证实为17-（1H-苯并咪唑-1-基）雄甾-4，16-二烯-3-酮。当进行体内测试时，化合物5被证明能非常有效地抑制雄激素－依赖型LAPC4人类前列腺癌异种移植物的生长，但是化合物6是无效的。与对照组相比，化合物5（50mg/kg／每天两次）产生的是平均最终肿瘤数量减少93.8％（P=0.00065），它显然也比睾丸切除术更有效。众所周知，这是第一个抗－激素试剂的实例（一种雄激素合成抑制剂（CYP17抑制剂）／抗雄激素），在抑制雄激素－依赖型前列腺癌生长方面明显比睾丸切除术更有效。考虑到这些让人印象深刻的抗癌特性，化合物5和其它这些化合物可以用于治疗人前列腺癌。