[发明专利]2β,3α,5α-三羟基-雄甾-6-酮及其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种多羟基甾酮，具体为2β,3α,5α-三羟基-雄甾-6-酮，以及其制备方法和抗肿瘤应用。

背景技术

多羟基甾酮是自然界广泛存在的一类重要化合物，许多从海洋生物和陆生植物里提取的多羟基甾酮具有抗肿瘤、提高免疫力等重要生理功能，例如，蜕皮甾酮类和油菜甾醇类化合物具有促进植物生长的功能。

但是，天然的多羟基甾酮在植物体内的含量极低，提纯步骤繁琐且耗时较长，此外，由于结构方面的原因，大多不能人工合成。随着对天然多羟基甾体研究的不断深入，通过对天然产物进行结构优化，设计合成结构新颖、功能独特的化合物成为人们十分关注的领域。多羟基甾酮类物质的人工合成对于扩大该类物质的应用范围具有非常重要的意义。

发明内容

本发明提供一种新的多羟基甾酮类物质，即2β,3α,5α-三羟基-雄甾-6-酮，其结构式为下式(I)，

   式（I）。

本发明另一方面提供一种制备上述化合物（化合物I）的方法，所述方法以雄甾-5-烯-3-醇为原料，经反应制得化合物VI，即3β-对甲苯磺酰氧基-5α-羟基-雄甾-6-酮，经消去反应得到化合物IX，即5α-羟基-雄甾-2-烯-6-酮，再经2-位双键经氧化、水解反应得到化合物I。

其中化合物VI可通过多种方式制得，例如：

（1）以雄甾-5-烯-3-醇为原料，经H₂O₂/甲酸体系氧化、碱解、NBS氧化及对甲苯磺酰氯保护制备化合物VI。

具体而言，该方式包括(1a) 在反应瓶中按比例加入化合物雄甾-5-烯-3-醇和甲酸，低温下滴加双氧水，反应1~2h，加热，加入水充分搅拌分散，抽滤、干燥得白色固体化合物II，其化合物雄甾-5-烯-3-醇:甲酸:双氧水为：1 : 10~30 : 0.5~3 (w : v : v）；(1b) 在反应瓶中加入碱性甲醇液，按比例加入化合物， 加热回流1~2h，反应液倒入水中分散，抽滤、干燥得白色固体化合物，其中碱性甲醇溶液为：氢氧化钾、氢氧化钠及甲醇钠的甲醇溶液中的任何一种，所述反应液的碱浓度为：2～10％；(1c) 在反应瓶中，加入化合物III及适量的二氧六环和水，分批加入NBS，反应2~4h后，加入亚硫酸钠，滤饼抽滤、水洗至中性、干燥得白色固体化合物V；(1d) 在反应瓶中，加入适量吡啶、化合物V及对甲苯磺酰氯，室温搅拌24~36h，加入到冰盐酸水溶液中，滤饼抽滤、洗涤至中性、干燥得白色固体化合物VI。

（2）以雄甾-5-烯-3-醇为原料，经间氯过氧苯甲酸氧化、酸解反应、NBS氧化及对甲苯磺酰氯保护制备化合物VI。

具体而言，该方法包括：（2a） 在反应瓶中加入化合物雄甾-5-烯-3-醇及CH₂Cl₂，搅拌下分批加入适量间氯过氧苯甲酸，冰浴下搅拌2~5h，反应结束后依次用Na₂CO₃溶液、Na₂SO₃溶液及水洗涤，干燥，浓缩得化合物IV；（2b）将反应瓶中按比例加入化合物IV及酸性丙酮水溶液，室温下搅拌反应数小时，反应结束后用Na₂CO₃溶液将反应液调节至中性，除去丙酮，浓缩液用乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩得化合物III，其中丙酮的酸性溶液中的酸为：硫酸和高碘酸，化合物IV: 丙酮 : 1N的酸为1 : 20~30 : 5~10（w : v : v）；（2c）在反应瓶中，加入化合物III及适量的二氧六环和水，分批加入NBS，反应2~4h后，加入亚硫酸钠，滤饼抽滤、水洗至中性、干燥得白色固体化合物V；(2d) 在反应瓶中，加入适量吡啶、化合物V及对甲苯磺酰氯，室温搅拌24~36h，加入到冰盐酸水溶液中，滤饼抽滤、洗涤至中性、干燥得白色固体化合物VI。

（3）以雄甾-5-烯-3-醇为原料，经对甲苯磺酰氯保护、间氯过氧苯甲酸氧化及琼斯试剂氧化制备化合物VI。