[发明专利]一种磷脂-维生素E琥珀酸聚乙二醇酯胶束的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种磷脂-维生素E琥珀酸聚乙二醇酯胶束在制备促进功效成分透皮吸收促渗剂中的应用，尤其涉及一种磷脂和维生素E琥珀酸聚乙二醇酯混合的水溶性胶束冻干水溶粉。属于制药或化妆品领域。

背景技术

胶束(micelles)是一个热力学稳定体系，广泛用于难溶性药物的增溶，提高生物利用度。胶束在药学中长期应用于难溶药物的增溶，经增溶后药物可达到临床治疗所需浓度。表面活性剂被放置到溶液中后，会迅速降低溶液的界面张力，但是随着量的增加，表面活性剂分子在水溶液表面的浓度呈上升趋势，饱和后，如果继续加人表面活性剂，此时溶液的界面张力不再发生变化。表面活性剂分子这时就会迅速转人溶液内部，从而形成亲水基向外疏水基向内的表面活性剂分子缔合体，称之为胶束[陆彬.胶束给药系统及其进展(上)[J].中国药师杂志，2006，9(5)：428-431.]。混合胶束为两种或多种表面活性剂按一定比例混合而得的胶束体系，其临界胶束浓度(critical micelles concentration，CMC)比单一组分胶束低，稳定性通常高于单组分胶束，在临床应用中有明显的优势，如提高增溶量，提高淋巴或肿瘤靶向性，降低毒性。

聚合物胶束制备主要有三种方法：直接溶解法、透析法和自组装溶剂蒸发法。自组装溶剂蒸发法是先把聚合物溶解到有机溶剂中，然后在搅拌条件下加入到水中，亲水段逐渐进入水相，疏水段则聚集成核，形成聚合物胶束，然后加热，蒸出有机溶剂。

磷脂是生物膜的组成成分，生物体内存在其相关分解酶，很容易代谢，因而磷脂具有生物降解性和生物兼容性，磷脂分子中的两条长脂肪酸链使之具有疏水性。然而，磷脂分子量较小，形成的囊泡和胶束稳定性不够，作为长循环和缓释材料的应用方面受到很大的限制。目前的解决办法是在其中加入含有长循环的组分：聚乙二醇、多聚糖、环糊精等成为长循环磷脂，以提高磷脂胶束或胶囊的稳定性。已有文章报道了不同链长的PEG形成的聚乙二醇一二硬脂酞磷脂酞乙醇胺(PEG-DsPE)胶束的特性。

维生素E琥珀酸聚乙二醇酯(TPGS)是维生素E的水溶性衍生物，由亲水的极性聚乙二醇头和亲酯的非极性维生素E琥珀酸酯尾组成，临界胶束浓度为0.026％，HLB值13。TPGS最早由Eastman公司于1950年开发上市，并且被美国药典收载为药用辅料。在国外现已广泛应用于制剂研究中作为增溶剂、吸收促进剂、乳化剂、增塑剂以及水难溶性和脂溶性药物传递系统的载体，如固体分散体、眼部给药的载体、鼻腔内给药的载体等。近年来研究发现TPGS还可以抑制P-糖蛋白对药物的外排作用。TPGS与聚合物单体共聚形成新的聚合物，可以克服一些聚合物的机械强度过高，降解速度过慢的缺点，还可以提高原有聚合物的释放速率。将TPGS与乳酸共聚得到聚乳酸-聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯共聚物(PLA-TPGS)，用来制备加载紫杉醇的纳米球。Ma等合成了聚己内酯-乳酸-聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯共聚物(PCL-PLA-TPGS)，加载多西他赛后，在第5天和第30天的体外释放速率分别为21.38％和45.29％，明显快于PCL纳米球的释放(11.12％、22.01％)。同时TPGS能够抑制皮肤细胞内的P-糖蛋白将药物制剂或化妆品功效成分(P-gp底物类的，例如辅酶Q10)外排到血液中，增加在皮肤内部的滞留，从而增强疗效。

TPGS作为药用辅料的安全性也有一定的保证，Eastman公司的研究人员发现，成年大鼠口服TPGS维生素E琥珀酸酯和聚乙二醇1000的LD₅₀值均超过7g/kg，Zhan等用TPGS-FOL(叶酸)结合物制备多柔比星纳米粒靶向化疗叶酸受体丰富的肿瘤细胞，证明了加入50％TPGS-FOL纳米制剂的LD₅₀值比不加50％TPGS-FOL制剂的LD₅₀值显著降低。且TPGS在体内可生物降解，这都证明TPGS作为维生素E营养补充剂或作为药用辅料应用时是很安全。

TPGS经常与其它脂质和共聚物形成混合胶束，TPGS的加入能够显著增加药物包封率和胶束的稳定性。文献中已有一些报导：TPGS/聚乙二醇-乙醇酸磷酯(TPGS/PEG-PE)、F127/TPGS(F127/TPGS)、TPGS/聚乳酸乙醇酸-乙二(TPGS/PLGA-PEG)、PEG-DSPE/TPGS等。因此，TPGS可作为混合胶束的材料，且可以改善其自身CMC过高的缺点，避免人体体液稀释时的不稳定。

发明内容