[发明专利]伊马替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种伊马替尼的制备方法。

背景技术

伊马替尼（Imatinib）是制备甲磺酸伊马替尼的前体，其在临床上用于治疗各种肿瘤，尤其用于治疗慢性骨髓性细胞白血病，最初由瑞士诺华公司研制成功，并于2001年获得FDA批准上市。2002年FDA又批准了该药作为治疗胃肠道间质肿瘤的药物。

伊马替尼的化学名为：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-（3-吡啶）-2-嘧啶]氨基]苯基]苯甲酰胺，其化学结构式如下：

以下为已报道的伊马替尼的制备方法：

方法1

US20060223817、US20080103305、WO2008051597等采用下式示出的方法或类似方法来制备伊马替尼。

方法1中存在的共同缺点是纯度大多为97～98%，对氯化亚砜（SOCl₂）以及有机碱的需求量大且没有进行处理，对环境污染。

方法2

WO03066613采用如下方法制备伊马替尼。

方法2的缺点主要是溴化物以及（3-吡啶基）-2-氨基嘧啶很昂贵，虽然生产工艺可行，但生产成本很高。

方法3

WO2004108699和J.Med.Chem.2005，48(1)，249-255等采用如下方法制备伊马替尼。

方法3在生产上可行，但是对氯甲基苯甲酰氯极易水解，反应不彻底，从而造成生产成本的增加，而且采用吡啶作碱，对环境污染严重。

为了克服现有制备方法反应步骤多、杂质多、操作繁琐、环境污染大、成本高的诸多缺点，本发明的发明人欲提供了一种新的制备伊马替尼的方法。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种步骤简便，仅需两步反应即可得到伊马替尼的方法。

本发明伊马替尼的制备方法步骤如下：

A、以对卤甲基苯甲酸为原料，与卤代甲酸酯类或酰氯类在有机溶剂中，在碱的催化作用下，于-30～50℃反应得到混合酸酐，混合酸酐再与伊马胺在碱作用下缩合得到酰胺；

B、步骤A所得酰胺与N-甲基哌嗪反应得到伊马替尼。

合成路线如下：

                                中间体一

                                         中间体二

                                      伊马替尼

其中，X为卤素原子，优选为氯或溴；R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、对卤代苯基、对硝基苯基或对甲基苯基等中的一种或几种；当Y为碳原子时，R优选乙基或叔丁基；当Y为硫原子时，R优选甲基。中间体一即为步骤A得到的混合酸酐，中间体二即为步骤B中缩合得到的酰胺。

步骤A中原料对卤甲基苯甲酸为对氟甲基苯甲酸、对氯甲基苯甲酸、对溴甲基苯甲酸或对点甲基苯甲酸的一种或几种；优选对氯甲基苯甲酸或对溴甲基苯甲酸。

步骤A中采用卤代甲酸酯类或酰氯类中的一种或几种；卤代甲酸酯类为氯甲酸乙酯、溴甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸苯酯、氯甲酸苄酯中的至少一种；卤代甲酸酯类优选氯甲酸乙酯；酰氯类为甲烷磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、苯基磺酰氯、对氯甲基苯甲酰氯、对溴甲基苯甲酰氯、特戊酰氯、乙酰氯中的至少一种；酰氯类优选特戊酰氯或甲烷磺酰氯。

甲烷磺酰氯、对甲基苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、苯基磺酰氯、对氯甲基苯甲酰氯、对溴甲基苯甲酰氯、特戊酰氯、乙酰氯等中的一种或几种

步骤A中，卤代甲酸酯类（或酰氯类）与对卤甲基苯甲酸的摩尔比为1:0.2～1，优选1:0.5～1.0。

步骤A中所述碱包括：无机碱或有机碱。无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；有机碱为三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾中的一种或多种。本发明制备方法中的碱优选三乙胺。

步骤A所述有机溶剂为二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈或四氢呋喃中的至少一种。

碱与对卤甲基苯甲酸的摩尔比为1:0.5～1.0，优选1:0.7～1.0。

伊马胺与对卤甲基苯甲酸的摩尔比为1:0.5～2.0，优选1:0.8～1.5。