[发明专利]一种预测血管紧张素转化酶抑制剂活性的方法

说明书

技术领域

本发明涉及肽的定量结构-性质/活性技术领域，特别是一种预测血管紧张素转化酶抑制剂活性的方法。

背景技术

血管紧张素转化酶(Angiotensin-converting enzyme，ACE)抑制剂是一种抑制血管紧张素转化酶活性的化合物。肾素–血管紧张素系统(rennin-angiotensin system,RAS)在调节人体血压中起着关键作用。由肝脏产生的血管紧张素原经肾素催化断裂为非活性十肽血管紧张素I，再经过血管紧张素转化酶(ACE)催化裂解为具有极强血管收缩功能的八肽血管紧张素II，因此ACE就成为降血压药物研究的作用靶点。ACE抑制剂通过模拟ACE底物血管紧张素I活性部位结构特征，从而达到竞争抑制ACE有效生物活性目的(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.1984,23:155–162)。ACE抑制剂也因此成为治疗高血压、心脏病、糖尿病以及肾病等疾病药物前体。ACE抑制剂一般是由氨基酸残基组成的肽类化合物，然而对肽类药物的研究开发及先导化合物的发现，至今仍是一件耗资巨大但效率很低的工作，因此，迫切需要发展新的理论方法和肽类分子设计技术指导肽类药物开发。近年来，以各种理论计算方法和分子模拟技术为基础的计算机辅助分子设计，在肽类化合物的研发中得到广泛应用。以计算机分子图形学、分子动力学和量子化学等进行构象分析，寻找多肽及类似物的药效团，进行QSAR研究，用各种方法设计有较高活性的肽类和非肽模拟物，已成为国际上十分活跃的研究领域。但是，在肽类药物的QSAR研究中，一方面，因为肽类物质结构的相对复杂性和高柔性，使其以整个肽分子为基础的参数很难确定，另一方面，肽的功能特性涉及到序列中氨基酸位置、构成及其物理化学性质等因素，所以导致肽的QSAR研究目前还没有较为成熟的方法学指导，各种方法和技术都还处于不断地尝试和发展之中。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的是提供一种预测血管紧张素转化酶抑制剂活性的方法，具有操作简单、形式统一、数据容易获取等特点。

为了达到上述目的，本发明是通过以下技术方案来解决的：

一种预测血管紧张素转化酶抑制剂活性的方法，包括以下步骤：

1）选取20种天然氨基酸的2236个量子化学参数，20种天然氨基酸的2236种量子化学参数具体包括：最高占据轨道能、最低占据轨道能、能隙、总体柔性、最高最低占据轨道能量比、最终生成热、总能量、核间斥力、电离势、电子特征值（EEVA）描述子、亲电原子的前沿电子密度、亲核原子的前沿电子密度、总亲电超离域度、平均亲电超离域度、总亲核超离域度、平均亲核超离域度；

2）对20种天然氨基酸的2236个量子化学参数利用SPSS13.0软件做主成分分析，得到19个主成分，如表1所示，

表1为20种天然氨基酸的2236种量子化学参数的19个主成分

^a20种天然氨基酸用常规的单个英文字母表示，

3）将19个主成分作为描述每个氨基酸的19个主成分氨基酸量化参数，称为氨基酸量子化学参数得分；

4）用19个氨基酸量子化学参数得分对血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂氨基酸序列进行表征，其中每个氨基酸残基用19个氨基酸量子化学参数得分表征，并将表征结果作为活性预测模型的自变量；

5）以血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂的药物活性值作为建立模型的因变量，用逐步线性回归（SMR）方法进行变量筛选，找出与因变量显著相关的氨基酸量子化学参数得分，具体为：以偏F检验值对应的显著水平值P为依据：当候选变量中最大偏F检验值的显著水平值P≤0.99时，则引入此氨基酸量子化学参数得分进行建模；在已引入方程的变量中，若其最小偏F检验值的显著水平值P≥1.00时，则去掉此氨基酸量子化学参数得分进行建模；

6）将逐步线性回归（SMR）每步得到的氨基酸所有量子化学参数得分，按照其重要性顺序，依次用偏最小二乘（PLS）方法构建血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂的药物活性模型，并采用留一法交叉检验以及外部检验评价模型的预测能力。

本发明的有益效果是：