[发明专利]止泻木生物碱衍生物及其用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及N-3取代的止泻木生物碱衍生物的合成及其在制备预防、治疗老年痴呆症药物或提高智力药物中的用途。 

背景技术

阿尔茨海默病（Alzheimer2.isease，即老年性痴呆，简称AD）是一种慢性进行性脑变性疾病，临床上以认知功能减退为核心症状。 

AD的发病率与年龄呈正相关，是老年痴呆的主要类型。 

近年来，国内外临床研究表明，乙酰胆碱酯酶抑制剂是治疗AD最有效的药物，另外对青光眼、重症肌无力、肠梗阻等症的治疗也有较好的作用（金有豫.药理学（第五版），2001；54-55.）。 

目前FDA批准的乙酰胆碱酯酶抑制剂（acetylocholinesterase inhibitor, ACEhI）有他克林（tacrine）多奈哌齐（donepezil）、加兰他敏（galanthamine）和石杉碱甲，这类药物通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，提高乙酰胆碱水平，增强中枢乙酰胆碱神经的功能，在一定程度上改善AD早期患者的病情。 

但上述抑制剂仍存在一定缺陷，主要是对肝脏的毒性较大，有恶心和呕吐的副作用及体内乙酰胆碱利用度低等，因此开发新一代药理活性高，毒副作用小的乙酰胆碱酯酶抑制剂作为治疗AD的药物显得非常必要。 

我们在从植物提取物中筛选用于老年痴呆症治疗的乙酰胆碱酯酶抑制剂时，发现止泻木生物碱：锥丝碱(1)，异锥丝明（2）、锥丝明（3）、conarrhimin（4）、锥丝亚胺（5）(结构如下式)具有较好的乙酰胆碱酯酶抑制活性，可以用于治疗老年痴呆症药物的制备（杨中铎等，止泻木总生物碱提取物的有效单体制备方法及其用途，ZL201110074795.7） 

止泻木中分离的乙酰胆碱酯酶抑制剂的结构

上述止泻木总生物碱虽然具有一定的乙酰胆碱酯酶抑制作用，可以用于制备抗老年痴呆症药物，但比市场上使用的药物如石杉碱甲作用要弱，且用药量大。

本发明提供系列N-3位取代的止泻木生物碱，作为强效乙酰胆碱胆碱酯酶抑制剂，用于制备老年痴呆症药物或提高智力药物。 

发明内容

    本发明的目的之一就是提供一系列N-3位取代的止泻木生物碱及其合成方法；本发明的另一目的是公开所述衍生物作为强效乙酰胆碱酯酶抑制剂在制备老年痴呆症药物或提高智力药物的用途。 

为实现上述目的，本发明提供了有下述化学结构式Ⅰ表示的N-3取代的止泻木生物碱衍生物。 

  

其中R为取代苯基，或取代萘基，具体为如下基团：苯基、对硝基苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、2，4二氯苯基、对氯苯基、2，4二硝基苯基、2-萘基、1-萘基、4-氯-1-萘基、邻甲氧基苯基。

根据本发明的另一方面，提供一种制备化学式Ⅰ所示的N-3取代的止泻木生物碱衍生物的方法，该方法包括的步骤及相关结构式如下： 

a、 将先导化合物锥丝碱（1）在双氧水氧化和Fe₂SO₄还原转变为N-3脱甲基异锥丝明（2）；

b、酚类化合物与1,2-二溴乙烷进行亲核取代反应，得到化合物6a-6k，

c、化合物2与化合物6a-6k在乙腈中碳酸钾存在下回流反应，制得N-3取代的止泻木生物碱衍生物7a-7k

本发明提供的N-3取代的止泻木生物碱衍生物7a-7k为强效乙酰胆碱酯酶的抑制剂，可以作为有效成分用于老年痴呆症药物或提高智力药物的制备。

本发明提供了的N-3取代的止泻木生物碱7a-7k作为药物的应用，可为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬乳剂或乳剂等。 

本发明提供的N-3取代的止泻木生物碱衍生物具有以下优点： 

1．在体外生物活性测试中，本发明提供的3-N取代的止泻木生物碱衍生物具有强效的乙酰胆碱酯酶抑制活性，其中部分衍生物抑制活性比母体化合物2高100-1000倍，接近阳性药石杉碱甲的水平。

2. 在体内生物活性测试中，部分止泻木生物碱衍生物对药物诱导的痴呆小鼠的学习记忆能力有明显的提高，效果接近阳性药石杉碱甲。