[发明专利]脂肪酸类化合物在制备预防和治疗肝癌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及脂肪酸类化合物，特别涉及脂肪酸类化合物在制备预防和治疗肝癌药物中的应用。

背景技术

近年来，伴随着药学和生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞凋亡、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正渐被阐明。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶（如蛋白酪氨酸激酶）作为药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶位的高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药，即分子靶向药（molecular targeted drugs）和抗体靶向药（antibody targeted drugs），已成为当今抗癌药研发的重要方向（1、张石革.肿瘤靶向治疗药物的进展与临床评价.中国医院用药评价与分析.2009;9(1):4-7）。

在癌症的起始和发展过程中，蛋白酪氨酸磷酸化起着非常重要的作用。而蛋白酪氨酸磷酸化水平取决于蛋白酪氨酸激酶（PTKs）和蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs）之间的平衡。蛋白酪氨酸激酶（PTKs）是当今公认的肿瘤治疗的重要靶点，在癌症的治疗中起着非常重要的作用。与PTKs的作用相反，PTPs能够促进肿瘤的生长。所以，PTPs抑制剂的发现将对癌症的治疗提供广阔前景（2、Scott LM,Chen LW,Daniel KG,Brooks WH,Guida WC,Lawrence HR,et al.Shp2protein tyrosine phosphatase inhibitor activity of estramustine phosphate and its triterpenoid analogs.Bioorg Med Chem Lett.2011;21(2):730-733）。

PTP-SHP2，是一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，它由PTPN11基因编码，在人体内多种器官广泛表达。它由N端的2个SH2结构域，中间的PTP结构域及C末端组成。在癌细胞中，SHP2通常会被一些生长因子受体激活，进而调节下游蛋白的磷酸化，促进细胞生长。在原癌基因引起的恶性肿瘤中，PTP-SHP2通常被激活。总之，PTP-SHP2在细胞信号调节中发挥正调控作用，促进细胞生长。随着癌症的靶点治疗越来越得到大家的认可，PTP-SHP2也成为了大家研究的热点。如今，它已经成为人们公认的寻找抗癌药物的重要靶标。一些合成的PTP-SHP2特异性抑制剂也已被发现，如phenylhydrazonopyrazolone sulfonate（3、Hellmuth K,Grosskopf S,Lum CT,Wurtele M,Roder N,von Kries JP,et al.Specific inhibitors of the protein tyrosine phosphatase Shp2identified by high-throughput docking.Proc Natl Acad Sci U S A.2008;105(20):7275-7280）和8-hydroxy-7-(6-sulfonaphthalen-2-yl)diazenyl-quinoline-5-sulfonicacid(NSC-87877)（4、Chen L,Sung SS,Yip ML,Lawrence HR,Ren Y,Guida WC,et al.Discovery of a novel shp2protein tyrosine phosphatase inhibitor.Mol Pharmacol.2006;70(2):562-570）。中国传统中药（TCM）在已有几千年的药用历史，它具有化学成分多样和结构复杂双重优势，是寻找PTP-SHP2特异性抑制剂的良好资源，这是化学合成药无法匹敌的。