[发明专利]他莫昔芬在治疗蛛网膜下腔出血后发生的早期脑损伤的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物新用途技术领域，具体涉及一种他莫昔芬在治疗蛛网膜下腔出血后发生的早期脑损伤的应用。

背景技术

在我国，颅内动脉瘤破裂导致的蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）年发病率约为10.5/10万人口，仅次于脑血栓形成和高血压脑出血，居脑血管病的第3位。SAH的病理生理机制复杂，且致死、致残率较高，约50％的患者在发生SAH后30天内死亡，其中2/3的死亡发生在SAH后48小时内，此期的死亡主要归咎于SAH所致的早期脑损伤(early brain injury,EBI)。因此，临床寻找有效干预EBI的措施显得尤为重要。SAH后的EBI一般鉴定为SAH后48小时内所发生的脑部损伤，此时迟发性的脑血管痉挛尚未发生，有关SAH后EBI的机制目前尚不清楚，目前多数学者认为可能与SAH后早期出血引起的脑部病理生理改变关系密切。主要包括：SAH后动脉血进入蛛网膜下腔，导致颅内压(intracranial pressure,ICP)急性升高，继而致使脑血流量(cerebral blood flow,CBF)减少。这些变化一开始都是减少颅内出血的生理调节机制，但是往往在动脉瘤出血后这一调节机制突破了正常的调节范围，造成失调，引起脑灌注压(cerebral perfusion pressure,CPP)明显不足，从而导致脑缺血(cerebral ischemia)、脑肿胀(brain swelling)、脑水肿(brain edema)、神经元凋亡，其中炎症反应起到了很重要作用。

SAH后EBI机制的研究，主要来自于Loma Linda大学Zhang JH的团队。早期的研究证实，caspase信号通路和丝裂原蛋白激酶（mitogen-activation protein kinase，MAPK）信号通路在SAH后EBI中起重要作用，应用caspase的抑制剂z-VAD-FMK和MAPK的抑制剂PP1之后，EBI的各项指标明显好转，这些指标包括了神经元的凋亡、脑水肿和神经功能评分。该团队后续的一些研究逐步证实，炎症反应亦参与了EBI的发生过程，如白介素1β（interleukin-1β，IL-1β）和核因子κB（nuclear factor-kappaB，NF-κB）所介导信号通路。2003年左右，Science等杂志报道了Toll受体（Toll-like receptor，TLR）及其下游的MAPK及NF-κB信号通路，到目前为止，人们已在多种疾病中进行了TLR/NF-κB/MAPK信号通路的相关研究。近期的文献也报道了TLR-4（Toll-4，Toll样受体4）在SAH后EBI中的可能作用机制，该团队认为TLR-4/NF-κB信号通路在SAH后EBI中被激活，抑制该信号通路，能够显著提升大鼠SAH后早期的神经功能评分。最新的文献归纳了EBI的可能发病机制，主要包括了7个方面的内容：（1）脑缺血；（2）血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)破坏及脑水肿；（3）蛛网膜下腔的血液及血液分解产物；（4）氧自由基产生；（5）炎症反应；（6）一氧化氮（NO）途径；（7）凋亡机制。因此寻找干预SAH后EBI发病机制的药物，从多个途径抑制EBI的进程，阻止或减轻脑损害，可能是治疗SAH的一个新的方向及方法。

Tamoxifen（TMX）又称三苯氧胺（Triphenylethylene），是一种人工合成的非甾体类三苯乙烯衍生物，化学名为（Z）-1，2-二苯基-1[4(2-N,N-二甲基氨基乙氧基)苯基]-1-丁烯，为白色或淡黄色结晶性粉末，无臭，溶于甲醇、乙醇而难溶于水，由帝国化学工业公司研制开发，具有抗雌激素和雌激素样双重作用。作为抗雌激素药物，Tamoxifen于1971年首次应用于临床，并于1978年获美国FDA批准用于治疗绝经前后各期乳腺癌。以往Tamoxifen在临床上主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌，此外TMX对大肠癌、肺癌等均有一定的治疗作用。

SAH后EBI的机制极为复杂，对于迟发性血管痉挛的治疗并不能很好的改善患者的预后，EBI可能才是SAH患者死亡的主要原因。现在几乎没有针对发病机制中信号转导的药物，另一方面，关于SAH后EBI对患者预后长期影响的研究也还没有开展。目前还需要继续深入研究EBI的分子机制，找到有潜力的抑制因子，从多个途径抑制EBI的进程，进而阻止或减轻SAH后脑损害的危害，这将成为未来研究的主要目标，还需人们的共同努力。虽然目前已有文献报道他莫昔芬在脑出血所致脑损伤中的保护作用，及其对炎症和凋亡的拮抗作用，但在SAH后EBI的作用中未见报道。本发明因此而来。