[发明专利]一种治疗实体肿瘤的坦度替尼的合成工艺

权利要求书

1.一种坦度替尼的合成新工艺，其特征在于该工艺包含如下步骤：

①以3-甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯1为原料，和1，3-二溴丙烷反应转化为醚化合物2；

②化合物2在混酸中硝化得到化合物3；

③硝基化合物与哌啶反应得到化合物4，粗产物通过硅胶、硅藻土和活性炭的混合物过滤提纯，以去除可能毒化钯碳催化剂的杂质；

④化合物4催化氢化得到胺基化合物5；

⑤化合物5与原甲酸三甲酯、或者原甲酸三乙酯/乙酸铵反应得到高收率的化合物6；

⑥化合物6与二氯亚砜、或者草酰氯、或者三氯氧磷反应得到化合物7；

⑦在极性溶剂中化合物7和10反应得到坦度替尼粗品；

⑧中间体10由取代苯胺9和三光气、哌嗪反应得到；

⑨粗品8通过重结晶提纯，得到纯度超过99.8%的纯品坦度替尼。

2. 根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于步骤①中，反应的溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲基甲酰胺；反应的烷基化原料为1，3-二溴丙烷或1，3-二氯丙烷。

3.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于步骤②中，浓硝酸、浓硫酸和醋酸溶剂的比例为1：1：10以及反应温度控制在50-60度。

4.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于步骤③中，哌啶在碘化四丁基胺催化剂存在下与3反应得到4；产物4通过精确调配的硅胶、硅藻土和活性炭填料过滤提纯，去除大部分可能毒化钯碳催化剂的杂质；硅胶、硅藻土和活性炭的比例为1：1：1。

5.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于步骤④中，采用钯碳催化剂。

6.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于步骤⑤中，反应用醇作溶剂，原料与原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯/乙酸胺反应得到高纯度的化合物6。

7.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于步骤⑥中，氯化试剂为二氯亚砜、或者草酰氯、或者三氯氧磷，溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或者1，2-二氯乙烷；粗产物7可以通过比例为1：1：1的硅胶、硅藻土和活性炭的混合填料进行过滤而提纯。

8.根据权利要求1所述的工艺方法，其特征在于步骤⑦中，溶剂为2-5个碳的醇、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤⑨中，重结晶溶剂为乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、石油醚或者数种溶剂的混合。