[发明专利]新的盐

说明书

本申请为2009年12月17日提交的、发明名称为“新的盐”的PCT申请PCT/US2009/068352的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2011年6月16日，申请号为200980150481.1。

技术领域

本发明涉及1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(下文称为化合物I)的新的盐形式，包含这些盐形式的药物组合物，形成它们的方法以及它们在医学治疗中的用途。另外，本发明还涉及化合物I的新的盐形成的特别的多晶型形式以及包含这些多晶型形式的药物组合物，获得它们的方法以及它们在医学治疗中的用途。

背景技术

鉴定易于制备、配制和施用于患者的药物形式是重要的。

另外，在制备口服药物组合物中，药物以在施用于患者后提供可靠且可重复的血浆浓度的形式是重要的。

药物的化学稳定性、固态稳定性和“贮存期限”也是特别重要的因素。药物以及包含药物的组合物理想地应该能够历经贮存可观察的时间仍是有效的，而活性组分的物理化学特性(例如其化学组成、密度、吸湿性和溶解度)没有表现出显著改变。

另外，能够提供尽可能化学纯的形式的药物也是重要的。

已知无定形药物在这方面可能存在一些问题。例如，这些物质通常难以处理和配置，提供不可靠的溶解度，并且常常发现不稳定和化学杂质。

因此，技术人员认为，如果药物易于以稳定的结晶形式获得，那么很多上述问题可以解决。因此，在制备商业上可行并且可药用的药物组合物中，可能的话，提供基本上结晶且稳定形式的药物是重要的。但是，应当注意的是，该目标不一定总能完成。实际上，单独基于分子结构，通常不可能预测化合物(其本身或盐形式)的结晶行为是如何。这仅可以根据经验来确定。

WO2004/103306，将其全部内容并入本文作为参考，公开了一系列能够抑制EDG受体的化合物。WO2004/103306教导其中公开的化合物是潜在的有效的药物用于治疗多种淋巴细胞介导的医学病症，例如移植排斥、自身免疫病症和癌症。可能病症的全部列表描述于WO2004/103306第13页第9行至第14页第3行。WO2004/103306中公开的一个特别的化合物是1-(4-{1-[(E)-4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基亚氨基]-乙基}-2-乙基-苄基)-氮杂环丁烷-3-甲酸(化合物I)，其结构如下所示。

化合物I

但是，WO2004/103306中没有公开化合物I的任何盐或结晶形式。

发明内容

我们已经发现化合物I的某些结晶盐形式具有有利的药物性质。

化合物I的盐酸盐

我们已经发现化合物I可以以盐酸盐获得，其具有多种有利的药物性质(包括例如良好的稳定性和低的吸湿性)。

因此，在第一方面，本发明提供了化合物I的盐酸盐。

化合物I的盐酸盐可以以结晶形式存在。

适合地，化合物I的盐酸盐是基本上结晶的。

对于“基本上结晶的”，我们指的是结晶度，如X-射线粉末衍射数据所测得的，适宜地大于约20%、更适宜地大于60%、甚至更适宜地大于约80%并且优选大于约90%。

根据另一方面，本发明提供了化合物I的盐酸盐的结晶形式A。

化合物I的盐酸盐的结晶形式A的特征在于，其提供了基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。

化合物I的盐酸盐的结晶形式A的最主要X-射线粉末衍射峰如表1所示：

表1-化合物I的盐酸盐的结晶形式A的最主要峰

*峰强度如下归属：小=最强峰强度的1%至19.9%；中=最强峰强度的20%至79.9%；和强=最强峰强度的80%或更高

根据本发明，提供了化合物I的盐酸盐的结晶形式A，其中所述的结晶形式具有至少一个特征峰的2-θ约=12.2°、15.8°、18.9°或19.7°的X-射线粉末衍射图。

根据本发明，提供了化合物I的盐酸盐的结晶形式A，其中所述的结晶形式具有特征峰的2-θ约=12.2°、15.8°、18.9°和19.7°的X-射线粉末衍射图。

根据本发明，提供了化合物I的盐酸盐的结晶形式A，其中所述的结晶形式具有至少一个特征峰的2-θ约=8.1°、12.2°、15.8°、18.9°或19.7°的X-射线粉末衍射图。