[发明专利]一种细辛脑注射剂及其制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，尤其是涉及细辛脑的注射剂及其制备工艺。

背景技术

α-细辛脑化学名为2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，是中药石菖蒲的主要有效成分之一，具有镇静、抗惊厥、解痉、平喘、祛痰、止咳、降血脂、利胆、抗癌等多种药理作用；同时对于肺炎球菌、金黄色葡萄球菌及大肠杆菌的生长有不同程度的抑制作用。在临床上，细辛脑已经广泛用于治疗上呼吸道感染、支气管炎、支气管哮喘、急性及慢性胆囊炎、胆石症、癫痫大发作等病症，尤其是对于肺炎、支气管哮喘和慢性阻塞性肺病(例如慢阻肺、COPD)急性发作的治疗具有显著效果。1982年广西柳州制药厂首次在国内人工成功合成α-细辛脑，并制成片剂和胶囊剂投放市场。

细辛脑作为亲脂性极强而亲水性极差的化合物，目前上市的细辛脑的片剂和胶囊，由于其水溶性极差，口服后不易分散和溶出，与体液接触时有效比表面积小，例如普通口服制剂生物利用度仅为2-5％，根本无法实现预期的治疗效果。现有技术采用多种方式制备细辛脑的注射剂，但存在多种缺陷，例如CN1290495C公开了采用α-细辛脑，加上油、乳化剂、注射用水制成脂微球制剂，工艺复杂，成本高，长期存储脂微球的包裹容易破裂产生泄漏，不利于注射；CN1657071A采用水和有机溶剂溶解细辛脑，制成冻干制剂，冻干粉注射前复溶效果差，产生浑浊，影响使用。

在药用活性物质中，大部分难溶于水的脂溶性药物，给制剂制备过程和临床应用带来很多不便，也对药效的发挥带来诸多不良影响，甚至难以制备成合理的制剂。为了解决此类问题，较为常用的方法之一是以表面活性剂对药物进行增溶。

为了提高其疗效，研究人员通过加入一定表面活性剂，增大细辛脑在水中溶解度，制成了细辛脑注射液。但某些表面活性剂用于注射剂可能导致存在严重的安全隐患，例如：CN1313086C公开了采用吐温80作为增溶剂溶解细辛脑，本领域技术人员应深刻认识到国内外对吐温80安全性研究的大量资料表明吐温80有一定的安全应用范围，如对犬、家兔、猫和猴静脉注射吐温80均会导致一过性的血压降低(尤其是犬的收缩压、舒张压、平均脉压显著降低)(王庆利，彭健吐温80的安全性研究进展毒理学杂志2006，20(4)：262-264页)，因此难以确定该制剂对人体是否造成更为严重的影响；同时，所述产品由于含有较多吐温80，导致产品冻干不完全，外观不佳，更严重的后果是冻干之后复溶效果差，不利于实际临床应用。

为解决上述问题，本发明提供了一种细辛脑注射剂，该注射剂采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(也称为“聚乙二醇15羟硬脂酸酯”，polyoxyethylene-660-12-hydroxy stearate，商品名Solutol?HS15)做增溶剂，丙二醇做助溶剂，苯甲醇做防腐剂。首先，现有技术的文献研究已经证实Solutol?HS15具有远优于吐温80的安全性；实验也证明妊娠家兔静脉注射给予含有吐温80187.5mg/kg可导致明显的母体毒性，而静脉注射给予聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯215mg/kg却无明显影响。而且，实验表明HS15能较好地增大α-细辛脑在水中的溶解度。

现有技术也公开了采用HS15作为乳化剂的细辛脑的注射制剂，例如专利文献C101088499A中公开了细辛脑的乳剂，采用大豆油和中链甘油三酸酯混合物的油相、大豆卵磷脂和HS15的乳化剂制成乳剂，并进一步加入冻干保护剂制成干乳剂。但是冻干乳剂的制备工艺复杂，制成品的物理稳定性不好，需要在10℃以下甚至冰冻状态保存，即使在室温下放置一段时间，乳滴都会逐渐聚合破裂，复溶后达不到注射的要求。又例如专利文献CN101647774B中公开了采用HS15作为增溶剂的细辛脑注射剂，按照其实施例1、实施例2和实施例3的制备方法制备细辛脑注射剂后发现该专利制备细辛脑注射剂的方法存在严重缺陷，主要表现在制备过程中主药α-细辛脑的大量损失（至少损失10%）且损失波动大以及灭菌后澄明度不合格，即无法按照现行《中国药典》2010年版要求制成合格药品。又例如专利文献CN102973499A（和本专利为同一申请人）中公开了采用HS15作为增溶剂的细辛脑注射剂，按照其实施例1、实施例2和实施例3的制备方法制备细辛脑注射剂后发现该专利制备细辛脑注射剂的方法存在缺陷，主要表现在制备后获得细辛脑注射液长期考查5个月后澄明度不合格，药品的有效期只能标示为5个月。