[发明专利]一种稳定的匹伐他汀钙药物组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种稳定的匹伐他汀钙药物组合物，使用氧化锌、氧化铝、氧化铁中的至少一种作为稳定剂，所得匹伐他汀钙药物组合物及进一步制备得到的制剂产品均具有良好的稳定性，且制剂的溶出性质符合药用标准。

技术领域

本发明涉及一种稳定的药物组合物及其制备方法，特别的，本发明涉及一种稳定的匹伐他汀钙药物组合物及其制备方法。

背景技术

匹伐他汀钙（Pitavastatin Calcium，CAS147526-32-7）化学名为（+）-双{（3R,5S,6E）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}单钙盐，分子式C50H46CaF2N2O8，分子量880.98，其结构式如下:

匹伐他汀钙是日本日产化学株式会社和兴和株式会社共同开发的新型他汀类降血脂药物，属第三代他汀类药物，其制剂产品于2003年7月在日本首次获准上市，商品名为“力清之”（LIVALO），临床多用于高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症的治疗。与其他他汀类药物相比，匹伐他汀钙具有用量小，药动学指标优异，半衰期长，药物相互作用小，调脂作用全面等特点，在业内被称为“超级他汀”。

匹伐他汀钙含有7位取代的3,5-二羟基-6-庚烯酸结构，该结构易被氧化，且5位羟基易与羧基形成内酯，所以匹伐他汀钙体现为化学性质不稳定，在湿、热或光照尤为明显。因此，要开发匹伐他汀钙制剂产品，首先需要解决其在制剂产品中稳定存在的问题，现有技术多通过在处方中加入稳定剂以使有效成分在储存稳定性方面满足药学上的要求。

中国专利CN96192065.3公开了一种稳定的匹伐他汀钙组合物，通过加入碱性稳定剂达到稳定效果，其水溶液或悬浮液的pH值大于7且小于8，但发明人通过重复实验发现，仅控制pH值并不能使得产品达到稳定性，匹伐他汀钙组合物的稳定性还取决于具体的稳定剂。

中国专利CN201010237658.6公开的匹伐他汀钙固体制剂中，使用氧化镁作为碱性稳定剂，但是由于在制备过程中氧化镁会变化不可控的颜色变化，使得制备得到的片剂颜色极不均匀，从而影响了产品品质。

中国专利CN200610036573.5公开了匹伐他汀钙固体制剂中，使用碳酸氢钙或碳酸氢钠作为碱性稳定剂，但发明人通过重复实验发现，依据专利公开的方法制备得到的匹伐他汀钙制剂稳定性尚不足以达到长期储存的要求。

另外，溶出性质也是评价制剂产品优劣的重要指标，现有技术公开的匹伐他汀钙制剂在保证稳定的同时，多不能兼具良好的溶出性质，例如当使用精氨酸作为稳定剂时，药物在酸性条件（pH=1.2）下快速降解，进而影响药物生物利用度。因此需要开发一种稳定的匹伐他汀钙药物组合物，由其制备得到的匹伐他汀钙制剂符合稳定性好、适合长期储存的要求，同时溶出性质符合国家药品相关标准。本发明从现有技术的不足出发，通过大量实验令人惊奇的发现：使用氧化锌、氧化铝、氧化铁中的至少一种作为稳定剂时，所得匹伐他汀钙药物组合物具有很好的稳定性，所制得制剂的溶出性质符合国家药品相关标准。

发明内容

本发明的一个目的在于提供了一种稳定的匹伐他汀钙的药物组合物，该组合物具有稳定性好、适合长期储存等特点。

本发明的上述目的通过如下技术手段实现：

一种稳定的匹伐他汀钙的药物组合物，包含匹伐他汀钙、稳定剂、填充剂，其特征在于所述稳定剂选自氧化铝、氧化锌、氧化铁中任意一种或两种以上任意比例混合的混合物。关于稳定性的量，过少的稳定剂无法达到预计的稳定效果，当稳定剂量到达一定程度后，增加稳定剂的量不能对应提高稳定性，发明人通过大量实验发现：当匹伐他汀钙（以匹伐他汀酸计）重量份为1份时，所述稳定剂的量以重量份计为5份～15份；优选的，稳定剂的量以重量份计为7份～12份，如未作特别说明，本说明书中所有涉及重量份的表达均为当匹伐他汀钙重量份为1份时的数值；如无特别说明，本说明书中所有涉及的匹伐他汀钙的质量均为以匹伐他汀酸计。