[发明专利]Ang-(1-7) 受体激动剂在急性肺损伤中的用途

说明书

本申请是申请日为2009年9月11日的中国专利申请200980135629.4“Ang-(1-7) 受体激动剂在急性肺损伤中的用途”的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于预防和/或治疗急性肺损伤，优选急性呼吸窘迫综合征的肽或非肽血管紧张素-(1-7) (Ang-(1-7))受体激动剂，优选Mas受体激动剂。

背景技术

急性肺损伤(ALI)及其最严重的形式，即急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的年龄调整后的发病率是86.2/100.000人-年，总体死亡率是约43%，其仍然是重症监护中的主要死亡原因(1,2)。该疾病的病理学标志包括弥散性肺泡-毛细血管损伤和与强炎症反应相关的肺通透性增加(3,4)。这些改变是特征在于急性发作、严重低氧血症和蛋白性肺水肿的临床表现的基础。尽管多个大型多中心临床试验已经用于探测多种治疗策略（包括使用糖皮质激素、酮康唑、lisofylline、前列地尔、吸入NO或补充的表面活性剂(5-7)）的潜能，迄今为止还没有治疗性药理学干预能够改进ALI/ARDS的临床结局。迄今为止，通过实施与以前使用的高潮气量相比，采用低潮气量的最小介入性通气策略，实现了ARDS患者存活的唯一明显改进(8)。

在一项最近的实验研究中，Imai和合作者能够证明，通过切除一个氨基酸而将Ang II转化为Ang-(1-7)的血管紧张素转化酶2(ACE2)保护小鼠免受酸吸入或脓毒症诱导的严重急性肺损伤(9)。作者将该发现归因于以下事实：ACE2将降低Ang II浓度，并因此减少Ang II型1 受体(AT1)的激活。该概念触发了一系列研究，所述研究证明了AT1受体阻断剂或ACE抑制剂用于治疗多种形式的实验性急性肺损伤的有效性(10-13)。

但是，重要的是，ACE2切割Ang II的产物，即Ang-(1-7)，不是血管紧张素途径的惰性废物，而是可以施加活性生物功能。Ang-(1-7)结合于G蛋白偶联的受体Mas (14)，其似乎是AT1a受体的生理学拮抗剂(15)，并且可能是其它受体的生理学拮抗剂。因此，Ang-(1-7)与其受体的结合可能关键地导致以前证明的、血管紧张素途径中的干预对于ALI/ARDS病理的有益效果。

专利US 6,235,766提到了Ang-(1-7)受体的非肽激动剂，并且具体公开了1-(对-噻吩基苄基)咪唑对Ang-(1-7)受体具有显著作用，并且模拟效应物激素Ang-(1-7)的生物活性。

国际专利申请WO 2006/128266在控制生殖系统功能的上下文中提到了Mas受体与Ang-(1-7)或其类似物之间的相互作用。

国际专利申请WO 2007/000036提到了将肽或非肽Mas受体激动剂和拮抗剂用作凋亡活性调节剂。

国际专利申请WO 2007/121546提到了肽或非肽Mas受体激动剂在调节与代谢综合征或其并发症的临床表现相关的代谢活性中的用途。

我们推断Ang-(1-7)或相关激动剂可以代表用于治疗ALI/ARDS的新的和有前途的策略。因此，本发明的目的是提供用于ALI/ARDS的基础病理-生理事件中的药理学干预的手段和方法。

发明内容

通过用于预防和/或治疗受试者中的急性肺损伤的Ang-(1-7)受体激动剂解决了本发明的目的。

通过采用Ang-(1-7)受体激动剂预防和/或治疗受试者中的急性肺损伤的方法解决了本发明的目的。

通过Ang-(1-7)受体激动剂在制备用于预防/或治疗受试者中的急性肺损伤的药物组合物中的用途进一步解决了本发明的目的。

通过预防/或治疗急性肺损伤的方法进一步解决了本发明的目的，所述方法是通过给受试者施用 Ang-(1-7)受体激动剂。

在一个实施方案中，Ang-(1-7)受体激动剂是Mas受体激动剂。

在一个实施方案中, Ang-(1-7)受体激动剂与Mas受体或与Mas受体相关的受体相互作用。

在一个实施方案中, Ang-(1-7)受体激动剂刺激与Mas受体物理相互作用的受体。

在一个实施方案中, Ang-(1-7)受体激动剂刺激与Mas受体共有药理学相似性的受体。

在一个实施方案中, Ang-(1-7)受体激动剂是与Ang-(1-7)肽共有结构相似性的Ang II代谢物。

在一个实施方案中, 受体激动剂是肽或非肽激动剂。