[发明专利]包含低剂量去氨加压素的药物组合物

说明书

本申请是申请日为2003年11月10日，申请号为200380110675.1，发明名称为“包含低剂量去氨加压素的药物组合物”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及包含去氨加压素的药物组合物，且更具体而言涉及用于治疗特定人类疾病的包含低剂量去氨加压素的药物组合物。

背景技术

去氨加压素(l-去氨基-8-D-精氨酸加压素，dDAVP)为加压素的类似物。与加压素相比，去氨加压素的血管加压活性降低且制尿活性增加。这种药理学性质使得去氨加压素能够临床用于制尿而不会引起血压显著升高。去氨加压素的片剂和鼻喷雾剂两种形式的醋酸盐可商业获得，且通常对排泄延迟、失禁、原发性夜间遗尿(PNE)和夜尿症，在其它适应征中，包括中枢性尿崩症处方。

去氨加压素已通过静脉内、皮下、鼻内和口服给药。静脉内给药途径临床上几乎专门用于治疗患有轻度血友病或冯维勒布兰德氏病的患者，以在手术前升高血液中因子VIII的水平。皮下注射很少使用且主要用于患有中枢性尿崩症的患者，加压素不足导致肾脏产生较大体积非常稀的尿液，其可引起严重脱水。去氨加压素经由鼻喷雾剂的鼻内给药被认可用于患有中枢性尿崩症的患者和患有原发性夜间遗尿的儿童（6-16岁）的维持治疗。去氨加压素的口服片剂型也被认可用于治疗中枢性尿崩症和原发性夜间遗尿。

目前，已批准的去氨加压素的标签建议根据临床适应征和给药途径，按照下列范围给药：

以3-5％生物利用率为基础，一般对CDI或PNE鼻内给予20微克(mcg或μg)剂量的去氨加压素可获得约20-30pg/mL的最大血浆/血浆/血清浓度。去氨加压素口服片剂的生物利用率仅为0.1-0.15%，200-400mcg的标准剂量也可产生20-30pg/mL的峰值血浆/血浆/血清水平。

虽然去氨加压素的现有制剂已满足患者的需要，但仍需改进。因为易于使用、离散且缺少正确给药的不确定性，患者常优选片剂。然而，片剂通常需要用一杯水或其它饮料来服用，其问题在于去氨加压素治疗需要限制流体的摄取，当完全不摄入水时，患者的信息更明确。此外，当上述剂量和血浆/血浆/血清浓度可有效治疗CDI和PNE时，去氨加压素的标准剂量已经显示出引起不良的副作用，包括低钠血症的高发生率。如果可产生相同的所需作用，则优选更低剂量。然而，本领域目前的趋势是为治疗目的而评价更高剂量的去氨加压素。

发明内容

一方面，本发明涉及一种包含0.5ng-20μg去氨加压素和药学可接受载体的药物组合物。

另一方面，本发明涉及一种包含去氨加压素和药学可接受载体的药物组合物，其中该药物组合物可有效建立约0.1微微克去氨加压素/mL血浆/血浆/血清至约10.00微微克去氨加压素/mL血浆/血浆/血清的稳定血浆/血浆/血清去氨加压素浓度。

另一方面，本发明涉及一种包括包装材料和包含在所述包装材料内的药物组合物的制造产品，其中所述药物组合物可治疗有效地用于治疗或预防血友病、冯维勒布兰德氏病、失禁、原发性夜间遗尿(PNE)、夜尿症、或中枢性尿崩症，且其中所述包装材料包括用于说明该药物组合物可用于治疗或预防血友病、冯维勒布兰德氏病、失禁、原发性夜间遗尿(PNE)、夜尿症、或中枢性尿崩症的标签，且其中所述药物组合物包含0.5ng-20μg去氨加压素和药学可接受载体。

另一方面，本发明涉及一种治疗或预防可由去氨加压素治疗或预防的疾病或病症的方法，所述方法包括给予患者一日剂量治疗有效量的包含0.5ng-20μg去氨加压素和药学可接受载体的药物组合物。

另一方面，本发明涉及一种在患者中诱导制尿作用的方法，包括给予患者一日剂量治疗有效量的包含0.5ng-20μg去氨加压素和药学可接受载体的药物组合物的步骤。

在阅读下列本发明的详细描述之后，这些和其它方面将是显而易见的。

附图说明

根据下列详细描述，并结合附图将更全面地理解本发明，其中：

图1表示给予0.5ng/kg去氨加压素的各受试者的尿液重量克分子渗透浓度；

图2表示给予1.0ng/kg去氨加压素的各受试者的尿液重量克分子渗透浓度；

图3表示给予2.0ng/kg去氨加压素的各受试者的尿液重量克分子渗透浓度；

图4表示给予0.5ng/kg去氨加压素的各受试者的排尿量；

图5表示给予1.0ng/kg去氨加压素的各受试者的排尿量；