[发明专利]甾体二烯酰胺类化合物、其制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类具有抗肿瘤活性的甾体二烯酰胺类新化合物、合成方法及其在抗肿瘤方面的应用，属于药物化学领域。

背景技术

根据世界卫生组织统计，癌症是一个世界性的主要死亡原因，世界范围内因癌症而死亡的人数呈现逐年增加的态势，预计到2030年，全球癌症死亡人数将增加45%。但由于现有抗肿瘤药物存在着毒副作用大，耐药性等缺点，深入研究高效低毒且与现有抗肿瘤药物没有耐药性的新型抗肿瘤药物已成为非常重要且急迫的课题。

甾体作为一类环戊烷多氢菲类化合物，普遍存在于动植物组织内，其在维持生命、调节性功能、对机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有着明确的作用。随着有机化学及药物化学领域的发展，基于甾体的化学结构修饰已成为近年来研究的热点，其生物活性范围也不再局限于传统的激素类药理活性如蛋白同化作用、抗炎、拮抗雄激素、避孕等，逐渐表现出抗癌、抗菌等生理活性，如抗肿瘤药物阿比特龙（Abiraterone）已应用于难治性前列腺癌的临床治疗（参见J. Med. Chem. 2003, 46, 2345-2351）。

二烯酰胺结构单元作为活性基团，广泛存在于活性天然产物如Apicularen A、Salicylihalamide A、Crocacin C及Zampanolide等结构中，其中Zampanolide对P388, A549, HT29 和 MEL28等癌细胞系具有良好地抑制作用，其IC₅₀ =1-5 ng/mL （参见Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5535-5538）。

利用活性片段整合原理，将二烯酰胺结构单元引入甾体母核，合成一类新型甾体二烯酰胺类化合物，并对其生物学活性进行初步评价，目前未见文献报道。

发明内容

基于上述，本发明目的之一是提供一类新的具有抗肿瘤活性的甾体二烯酰胺类化合物；目的之二是提供该类化合物的制备方法；目的之三是提供该类化合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。

本发明所述的甾体二烯酰胺类化合物具有以下结构通式：

式1

其中R¹为C 1- 3酰基，氢原子；R²为苯基，C 1- 3烷基单取代的苯基，单取代或多取代的甲氧基苯基，单取代或多取代的卤代苯基。

R¹优选乙酰基，氢原子；R²优选苯基，甲基苯基，单取代或多取代的甲氧基苯基，单取代或多取代的氟或氯或溴代苯基。

其合成方法包括以下步骤：

     式2                                    式1

将式2所示的化合物溶于醇类溶剂中，加入醛及有机碱或无机碱类化合物，于0-150℃条件下反应得目标物。

式2中R¹同上；醛类化合物为苯甲醛、单取代或多取代的甲氧基苯甲醛，C 1- 3烷基单取代的苯甲醛，单取代或多取代的卤代苯甲醛；所用的无机碱包括Cs₂CO₃、Li₂CO₃、LiBr、CaCO₃、Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、KHCO₃、NaOAC、NaOH、Al₂O₃、KOH、Na₃PO₄、KF/Al₂O₃等；有机碱包括甲醇钠（钾）、乙醇钠（钾）、叔丁醇钾（钠）、哌啶、吗啉、吡啶、三乙胺、甲胺、二乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、4-二甲氨基吡啶、咪唑、二异丙基胺基锂、正丁基锂等；醇类溶剂包括正丁醇、叔丁醇、异丙醇、甲醇、乙醇等。

本发明提供的化合物合成方法简便，适合工业化生产，活性评价表明该类化合物对多种人癌细胞如EC109、MGC-803、MCF-7、PC-3及SMMC-7721等具有良好地抑制作用。以其为活性成份作为一类抗肿瘤类化合物，可用于前列腺癌、乳腺癌、食管癌等癌症药物的制备。

具体实施方式