[发明专利]双胍类药物在延缓或逆转EGFR-TKI治疗NSCLC获得性耐药的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于肿瘤药物领域，特别涉及双胍类药物在延缓或逆转EGFR-TKI治疗NSCLC获得性耐药的药物中的应用。

背景技术

以盐酸二甲双胍（Metformin HCl）为代表的双胍类药物具有多方面用途。双胍类药物可以用于控制体重、调节脂代谢、降血压等，主要还是用于对糖尿病的治疗，可以抑制肝糖元异生，减少葡萄糖的来源，增强组织对葡萄糖的摄取和利用，增强胰岛素敏感性，抑制胰高血糖素的释放。双胍类药物还经常与其他药物联合制成复方制剂，如利拉利汀二甲双胍、二甲双胍与磺酰脲类、二甲双胍与他汀类、二甲双胍与维生素类等。二甲双胍也可以与其他药物配伍用于肿瘤治疗和预防，比如甲福明二甲双胍和阿霉素的联合应用杀死了人类的癌症干细胞以及普通的癌细胞；又比如经哈佛大学医院学院研究证实的二甲双胍可以治疗乳腺癌。中国专利CN102596192A公开了二甲双胍在癌症治疗和预防中的用途，通过“增强量的二甲双胍和减少量的一种或多种化疗剂”来实现其用途，并表明：二甲双胍增强了在治疗性疗法（例如癌症治疗）中所使用的化疗剂的抗肿瘤作用。因而，使产生治疗性抗肿瘤作用所需化疗剂的量减少，化疗剂量的减少使得化疗剂对患的副作用减弱。中国专利CN101691344A公开了一种二甲双胍酸式复盐化合物，该二甲双胍酸式复盐化合物与其他化疗药物联用时，抗癌效果更佳。中国专利CN102631354A公开了含维生素D和二甲双胍的药用组合物，可以协同有效、安全地预防和治疗大肠息肉和大肠癌。以上为双胍类药物已知的全部应用。

发明内容

本发明提供了一种双胍类药物的新的应用，即双胍类药物在延缓或逆转EGFR-TKI治疗NSCLC获得性耐药的药物中的应用，其中双胍类药物与EGFR-TKI同时或间隔服用。

本发明的NSCLC是指非小细胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer），NSCLC占所有肺癌病例的80%-85%。

本发明的EGFR-TKI是指表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR tyrosine kinase inhibitor），是一类新兴的靶向药物。概括的说包括EGFR可逆和不可逆性抑制剂。EGFR可逆抑制剂包括：4-苯胺喹唑啉类、吡啶并嘧啶类以及吡咯并嘧啶类药物，4-苯胺喹唑啉类化合物主要有包括吉非替尼（Gefitinib、Iressa，易瑞沙）、厄洛替尼（Erlotinib，特罗凯）、埃克替尼(Conmana,凯美纳)、拉帕替尼泊（Lapatinib）；吡咯并嘧啶类化合物有PKI-66(CGP59326)；吡啶并嘧啶类化合物有PD158780和PD1655572种。EGFR不可逆性抑制剂有CI-1033(PD2183805)和EKB-569。优选的EGFR-TKI是吉非替尼（Gefitinib、Iressa，易瑞沙）、厄洛替尼（Erlotinib，特罗凯）、盐酸埃克替尼(Conmana,凯美纳)、拉帕替尼泊（Lapatinib）。

EGFR-TKI应用于进展或难治性NSCLC的小分子靶向药物，具有高选择性和低毒性的优势，在改善晚期NSCLC的近远期疗效与生活质量中的作用显示出令人鼓舞的前景。近来的Ⅲ期临床研究结果表明，对EGFR突变的NSCLC患者，一线使用靶向药物厄洛替尼，与一线常规化疗相比，可提高将近3倍的无进展生存时间。通过对优势人群（东方人、腺癌、女性和不吸烟者）的选择EGFR-TKI药物的有效率可达40%，对EGFR突变阳性患者EGFR-TKI的有效率可达50%-80%。然而，无论从临床经验、临床研究数据、分子生物学层面还是文献计量学的角度，研究者发现即使EGFR-TKI初始治疗有效的患者，随着治疗时间的延长，最终几乎都会出现本发明中提及的“获得性耐药”，且疗效维持时间短，中位疾病进展时间为8个月左右。因此，获得性耐药成为影响EGFR-TKI疗效的主要原因，延缓或逆转EGFR-TKI耐药性可能显著改善肺癌患者临床疗效。

本发明的双胍类药物是含有如下式（I）的一类药物，包括二甲双胍及其盐或衍生物、苯乙双胍、丁福明、氯胍中一种或几种。对于双胍类药物的理解，不应受双胍类药物原有用途的限制。

最优选的双胍类药物是盐酸二甲双胍（Metformin Hydrochloride简称，Metformin），主要剂型为素片、缓释片、缓释胶囊。

本发明意外的发现，250mg-2000mg的双胍类药物能延缓或逆转75mg-1000mg的EGFR-TKI所产生的耐药性。