[发明专利]一种拉唑类化合物单一对映体的分离方法

说明书

技术领域

本发明属于分离技术领域，具体涉及一种拉唑类化合物单一对映体的分离方法。

背景技术

质子泵抑制剂是目前治疗消化性溃疡最先进的一类药物，它通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌达到快速治愈溃疡。其中，拉唑类质子泵抑制剂是一个以硫原子为手性中心的亚砜，是由左旋和右旋的对映体组成的外消旋体。近年来，通过研究对比发现，单一对映体的拉唑类质子泵抑制剂如（S）-奥美拉唑、（R）-兰索拉唑、（S）-泮托拉唑和（R）-雷贝拉唑，其药效比其外消旋体高，且毒副作用小，所以制备拉唑类化合物的单一对映体，在制药工业中尤为重要。

目前对于拉唑类化合物单一对映体的分离方法主要有机械拆分法、化学拆分法、生物化学拆分法、萃取拆分法等。

机械拆分法是对于一个外消旋混合物，其两种对映体常自发地以宏观晶体分别析出，如果这些晶体可以用肉眼区别，那么就可在放大镜的帮助下，用镊子之类的工具将他们拣出分开，从而达到拆分的目的。但是机械拆分法的缺点是过于繁琐，不能应用于外消旋化合物和外消旋固体溶液。

化学拆分法是利用手性试剂与外消旋体反应，生成两个非对映异构体，再利用它们物理性质（如溶解度、蒸汽压、吸收系统等）的不同，将其拆分，最后再把这两个非对映异构体分别复原为原来的对映体。但是此法反应步骤长、收率低，通常拆分剂价格昂贵。

生物化学拆分法是指某些微生物和霉菌在外消旋体的稀溶液中生长时，破坏其中一种对映体的速度比另一种快，从而达到拆分的目的。生物化学拆分法可用完整的微生物细胞或从微生物中提取酶作为生物催化剂。但是生物拆分法也有菌种筛选困难、酶制剂不易保存、产物后处理工作量大以及通常只能得到一种对映体等缺点。

萃取拆分法是将传统的溶剂萃取技术应用于外消旋体的拆分，与传统的溶剂萃取技术相比，除待拆分的外消旋体外，两互相接触的液相至少有一相要有旋光性。但该法萃取纯度较低，并且萃取工艺复杂。

但是采用上述分离方法得到的拉唑类化合物的单一对映体的纯度较低，因此，随着色谱技术的发展，色谱拆分法逐渐成为分离拉唑类化合物的一种主要方法，该方法简便快捷、并且分离得到的单一对映体纯度较高。色谱拆分法是采用具有手性的固定相或流动相对拉唑类化合物单一对映体进行分离，专利号为US2005/0049282的美国专利采用色谱分离手性的质子泵抑制剂，该专利采用模拟移动床床色谱，以具有手性的物质作为固定相，成功的分离了奥美拉唑，泮托拉唑，兰索拉唑，雷贝拉唑等拉唑类化合物的单一对映体，但是该方法采用手性固定相或者流动相，成本较高。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种拉唑类化合物单一对映体的分离方法，本发明所提供的单一对映体的分离方法成本低。

本发明提供了一种拉唑类化合物单一对映体的分离方法，包括以下步骤：

采用硅胶层析柱，以有机溶剂作为流动相将拉唑类化合物对映体的混合物进行洗脱，得到拉唑类化合物单一对映体；

所述有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、石油醚、丙酮和甲苯中的一种或多种。

优选的，所述硅胶层析柱中硅胶的目数为200～300目或300～400目。

优选的，所述有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和石油醚的一种或多种。

优选的，所述有机溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合溶液。

优选的，所述乙酸乙酯与石油醚的体积比为（2～10）：1。

优选的，所述洗脱的压力为1～4MPa。

优选的，所述洗脱的温度为22～28℃。

优选的，所述拉唑类化合物对映体的混合物与硅胶层析柱中的硅胶的质量比为1：（50～100）。

优选的，所述拉唑类化合物对映体的混合物的光学纯度为65%ee～99%ee。

优选的，所述拉唑类化合物对映体的混合物按照如下方法加入到硅胶层析柱中：

将所述拉唑类化合物对映体的混合物与有机溶剂进行混合，加入硅胶，搅拌均匀，得到混合凝胶；

将所述混合凝胶进行干燥后覆盖在所述硅胶层析柱的硅胶的表面。