[发明专利]延缓或逆转在治疗肺癌中耐药的EGFR-TKI复合物及其制剂

说明书

技术领域

本发明属于肿瘤药物领域，特别涉及延缓或逆转非小细胞肺癌获得性耐药的EGFR-TKI复合物及其制剂。 

背景技术

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）是目前被多国批准并广泛应用于进展或难治性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的以EGFR为靶点的小分子靶向药物。制约EGFR-TKI进一步应用的瓶颈之一是发生获得性耐药。EGFR-TKI获得性耐药的产生至少与两种机制有关：继发性外显子T790M突变和MET继发性扩增。中国专利CN102626405A公开了紫杉醇在制备治疗EGFR-TKI获得性耐药药物中的应用，该发明证实，紫杉醇可以基于上述两种机制逆转EGFR-TKI获得性耐药，对于已从厄洛替尼/吉非替尼治疗中产生获得性耐药的非小细胞肺癌病人，经紫杉醇化疗后，可以再次考虑使用厄洛替尼/吉非替尼治疗，使得厄洛替尼/吉非替尼继续发挥功能。 

现有技术中还公开了如下内容，EGFR-TKI耐药患者用阿法替尼联合西妥昔单抗解决耐药性；以及使用EGFR-TKI及EGFR单抗同时抑制EGFR胞内区及胞外区（垂直阻断）可能可以克服耐药。 

基于MET继发性扩增，MetMAb是一种特异性单克隆抗体，与胞外的MET受体结合。一项全球、随机、双盲Ⅱ期临床研究显示对于MET 过表达的非小细胞肺癌，MetMAb＋厄洛替尼较单独使用厄洛替尼可以延长患者的无病生存时间(HR0.56;95%CI0.31–1.02;p=0.05)，而对于无MET过表达患者，联合用药效果低于单独厄洛替尼治疗。 

另外还有，HKI-272、雷帕霉素、BIBW2992（Tovok）、p53抑制剂、肿瘤坏死因子α（TNFα）多种药物或方法用于EGFR-TKI获得性耐药。 

上述克服EGFR-TKI获得性耐药的方法虽然获得了一定的效果，但是治疗价格昂贵，而且克服耐药性的效果仍需改进。 

发明内容

本发明提供了一种成本低廉的延缓或逆转非小细胞肺癌获得性耐药的EGFR-TKI复合物及其制剂。 

本发明的复合物的活性成分包括250-2000重量份的双胍类药物和75-1000重量份的EGFR-TKI。 

EGFR-TKI（EGFR tyrosine kinase inhibitor、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）是一类新兴的靶向药物，概括的说包括EGFR可逆和不可逆性抑制剂。EGFR可逆抑制剂包括：4-苯胺喹唑啉类、吡啶并嘧啶类以及吡咯并嘧啶类药物，4-苯胺喹唑啉类化合物主要有包括吉非替尼（Gefitinib、Iressa，易瑞沙）、厄洛替尼（Erlotinib，特罗凯）、埃克替尼(Conmana,凯美纳)、拉帕替尼（Lapatinib）；吡咯并嘧啶类化合物有PKI-66(CGP59326)；吡啶并嘧啶类化合物有PD158780和PD1655572种。EGFR不可逆性抑制剂有CI-1033(PD2183805)和EKB-569。优选的EGFR-TKI是吉非替尼（Gefitinib、Iressa，易瑞沙）、厄洛替尼（Erlotinib，特罗凯）、拉帕替尼泊（Lapatinib）。 

双胍类药物是含有如下式（I）的一类药物，包括二甲双胍及其盐或衍生物、苯乙双胍、丁福明、氯胍中一种或几种。对于双胍类药物的理解，不应受双胍类药物原有用途的限制。 

最优选的双胍类药物是盐酸二甲双胍（Metformin Hydrochloride简称，Metformin），主要剂型为素片、缓释片、缓释胶囊。 

本发明的EGFR-TKI复合物，由双胍类药物为活性成分制成的制剂单元和由EGFR-TKI为活性成分制成的制剂单元。分别制得的双胍类药物制剂单元与EGFR-TKI制剂单元，至少包括两种应用方式，第一是同时放置于一个包装物中，这样可以间隔服用，比如在饭前和饭后分别从上述包装物中取出某个制剂单元间隔服用；第二种方式是放置于一个胶囊中，这样可以同时服用。 

本发明的EGFR-TKI复合物，所述复合物包括由双胍类药物和EGFR-TKI共同为活性成分制成的第二制剂单元。所述第二制剂单元包括口服固体制剂、液体制剂。所述固体制剂包括片剂、胶囊、散剂、颗粒剂等本领域的公知全部固体制剂；所述液体制剂包括注射液、口服液、糖浆等全部液体制剂。