[发明专利]一种氨基醇的拆分方法

说明书

技术领域

本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及一种氨基醇的拆分方法。

背景技术

光学纯氨基醇(1)是制备阿巴卡韦(Abacavir，EP434450)和卡巴韦(Carbovir，JOC1995，60，4602-16.)等抗艾滋病药物的关键中间体。

已知光学纯氨基醇(1)的不对称合成路线多达十几条，但均存在合成路线冗长、反应条件苛刻、原料不易获得、制造成本高等缺陷。

消旋氨基醇(±)-1可由消旋化合物(±)-2通过保护(WO2005075426A)、还原(WO2006040625A)、去保护(EP0878548A)反应步骤制得(工艺流程见图1)；再将消旋氨基醇(±)-1进行手性拆分，即得光学纯氨基醇。

US5034394A公开了一种光学纯氨基醇的手性拆分方法(工艺流程见图2)，该方法使用昂贵的酒石酸二苯甲酸酯作为手性拆分试剂，拆分溶剂为乙腈和甲醇，这些拆分溶剂无法回收而必须进行燃烧处理，使其产业化应用受到限制。

CA02591566A公开了一种光学纯氨基醇的手性拆分方法(工艺流程见图3)，该方法的手性拆分试剂为酒石酸，拆分溶剂为甲醇，该方法解决了溶剂回收难、制造成本高等问题，但存在收率和光学纯度均不够理想等缺陷。

EP1857458A公开了阿巴卡韦和卡巴韦的制备方法，该方法将不需脱盐的光学纯氨基醇酒石酸盐和光学纯氨基醇盐酸盐直接用于制备阿巴卡韦和卡巴韦。

发明内容

本发明的目的在于提供一种光学纯氨基醇的拆分方法，其中，所得的光学纯氨基醇选自光学纯氨基醇D-酒石酸盐(3)和光学纯氨基醇盐酸盐(4)的任一种，所述的拆分方法包括下述步骤：

1)将2当量消旋氨基醇(±)-1和1当量D-酒石酸溶解于醇中，在冰水冷却条件下，滴加1当量浓盐酸；室温下，继续搅拌至反应完全；过滤，滤饼用醇洗涤，干燥，即得(1R,4S)-氨基醇的D-酒石酸盐(3)；

2)将步骤1)中收集的滤液减压旋干后，用醇重结晶，即得(1S,4R)-氨基醇的盐酸盐(4)。

本发明的优选技术方案中，步骤1)或步骤2)中所述的醇选自C₁～C₅脂肪醇中的任一种或其组合，优选为甲醇、乙醇、异丙醇的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，步骤1)中洗涤滤饼的醇的温度为-5℃～15℃，优选为0℃～8℃。

本发明的另一目的在于提供一种光学纯氨基醇的拆分方法，其中，所得的光学纯氨基醇选自光学纯氨基醇L-酒石酸盐(5)和光学纯氨基醇盐酸盐(6)的任一种，所述的拆分方法包括下述步骤：

1)将2当量消旋氨基醇(±)-1和1当量L-酒石酸溶解于醇中，在冰水冷却条件下，滴加1当量浓盐酸，室温下，继续搅拌至反应完全，过滤，滤饼用醇洗涤，干燥，即得(1S,4R)-氨基醇的L-酒石酸盐(5)；

2)将步骤1)中收集的滤液减压旋干后，用醇重结晶，即得(1R,4S)-氨基醇的盐酸盐(6)。

本发明的优选技术方案中，步骤1)或步骤2)中所述的醇选自C₁～C₅脂肪醇的任一种或其组合，优选为甲醇、乙醇、异丙醇的任一种或其组合。

本发明的优选技术方案中，步骤1)中洗涤滤饼的醇的温度为-5℃～15℃，优选为0℃～8℃。

为了清楚地表述本发明的保护范围，本发明对术语进行如下界定：

本发明获得氢谱(¹HNMR)数据所使用的仪器是布鲁克公司的400兆赫核磁共振仪(Bruker Advance II 400MHz)。四甲基硅(TMS)作内标，室温收集。化学位移(δ)为百万分之一(ppm)。单峰记作s，双重峰记作d，三重峰记作t，四重峰记作q，多重峰记作m，宽单峰记作br s。偶合常数记作J，单位为Hz。氘代溶剂为氘代二甲亚砜(DMSO-d₆)或氘代氯仿(CDCl₃)。

本发明获得质谱(MS)数据所使用的仪器是岛津液质联用仪(Shimadzu LCMS 2010EV)，正向(positive)，给出分子量加氢的离子峰(MH⁺)。手性高压液相色谱(Chiral HPLC)柱为Chiralpak AD-H,柱子的尺寸为0.46厘米x25厘米(0.46cmФx25cm)，流动相由正己烷：异丙醇的体积比为85：15组成，流速为1毫升/分钟，检测波长为254纳米。对映体过量(ee值)记作：ee％。