[发明专利]替卡格雷共晶型

说明书

技术领域

本发明提供了替卡格雷的新的共晶型。

背景技术

[0002] 替卡格雷（式I所示的化合物）由阿斯利康公司（AstraZeneca）研发，于2011年7月20日获FDA批准用于减少急性冠状动脉综合征（ACS）患者血栓事件的发生。替卡格雷是一种新型的，具有选择性的抗凝血药，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体（ADP）拮抗剂，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。

（I）

WO2001/092262公开了替卡格雷的4种晶型，分别为多晶型I、多晶型II、多晶型III、多晶型IV。其中多晶型I 的X-射线粉末衍射图在5.3°（±0.10°）、20.1°（±0.10°）、20.7°（±0.10°）、21.0°（±0.10°）和21.3°（±0.10°）的2θ具有特殊的高强度峰；其中多晶型II的X-射线粉末衍射图在5.5°（±0.10°）、13.5°（±0.10°）、18.3°（±0.10°）、22.7°（±0.10°）和24.3°（±0.10°）的2θ具有特殊的高强度峰；其中多晶型III的X-射线粉末衍射图在14.0°（±0.10°）、17.4°（±0.10°）、（±0.10°）、18.4°（±0.10°）21.4°（±0.10°）和24.1°（±0.10°）的2θ具有特殊的高强度峰；其中多晶型IV的X-射线粉末衍射图在4.9°（±0.10°）、9.2°（±0.10°）、（±0.10°）、11.6°（±0.10°）、15.6°（±0.10°）和16.4°（±0.10°）的2θ具有特殊的高强度峰。发明内容

本发明的第一个目的是提供一种替卡格雷和L-脯氨酸的共晶型，其X-射线粉末衍射图在包括6.08°（±0.10°）、11.26°（±0.10°）、17.06°（±0.10°）的2θ具有吸收峰。

进一步的，所述的替卡格雷和L-脯氨酸的共晶型，，其X-射线粉末衍射图在包括6.08°（±0.10°）、11.26°（±0.10°）、13.62°（±0.10°）、17.06°（±0.10°）、18.19°（±0.10°）和18.84°（±0.10°）的2θ具有吸收峰。

更进一步的，所述的替卡格雷和L-脯氨酸的共晶型，其X-射线粉末衍射图在6.08°（±0.10°）、8.48°（±0.10°）、11.26°（±0.10°）、13.62°（±0.10°）、17.06°（±0.10°）、18.19°（±0.10°）、18.84°（±0.10°）、21.03°（±0.10°）23.77°（±0.10°）的2θ具有吸收峰。

更进一步的，替卡格雷和L-脯氨酸的共晶型的差示扫描量热法（DSC）分析在约156.57℃处有吸收峰。

更进一步的，替卡格雷和L-脯氨酸的共晶型的TGA分析显示，因溶剂从晶体中析出，出现约1.06%的重量损失梯度。

所述的替卡格雷和L-脯氨酸的共晶型是通过将替卡格雷游离碱溶于有机溶剂中形成饱和溶液；取上清液，加入L-脯氨酸，配置饱和溶液，过滤取上清液，搅拌析晶获得。所述的有机溶剂包括：低级醇、低级烷烃、丙酮等；优选甲醇和正庚烷的混合溶剂，所述的混合溶剂中，甲醇和正庚烷的用量比为1:1-10:1（V/V），优选3:1（V/V）。所述的搅拌是在室温下搅拌。

本发明的另一个目的，是提供一种替卡格雷和对羟基苯甲酸的共晶型，其特征在于X-射线粉末衍射图在包括，3.15°（±0.10°）、8.54°（±0.10°）、19.03°（±0.10°）处的2θ具有吸收峰。

进一步的，所述的替卡格雷和对羟基苯甲酸的共晶型的X-射线粉末衍射图在包括，3.15°（±0.10°）、8.54°（±0.10°）、12.44°（±0.10°）、18.30°（±0.10°）、19.03°（±0.10°）、26.11°（±0.10°）、处的2θ具有吸收峰。

更进一步的，所述的替卡格雷和对羟基苯甲酸的共晶型的X-射线粉末衍射图在包括，3.15°（±0.10°）、8.54°（±0.10°）、9.81（±0.10°）、12.44°（±0.10°）、18.30°（±0.10°）、19.03°（±0.10°）、19.55（±0.10°）、24.24（±0.10°）、26.11°（±0.10°）、处的2θ具有吸收峰。

更进一步的，替卡格雷和L-脯氨酸的共晶型的差示扫描量热法（DSC）分析在约125.48℃处有吸收峰。