[发明专利]一种2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉甲醛的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于精细化工技术领域，涉及医药化学品合成技术，特别涉及匹伐他汀钙的关键中间体2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉甲醛的合成方法。

背景技术

匹伐他汀钙英文名称Pitavastatin Calcium Tablets，化学名称：(+)-双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}钙，类白色片，除去包衣后为类白色。匹伐他汀钙是新型他汀类降血脂药物，对HMG-CoA还原酶抑制作用强，呈肝细胞选择性，同时具有作用时间长、耐受性好、安全性高等特点，被制药界誉为“超级他汀”。在众多他汀药物中，匹伐他汀由于其用于对高脂血症和家族性高胆固醇血症以及伴发非胰岛素依赖型糖尿病的高脂血症患者的长期治疗因其较小剂量即能达到强效降脂效果，用药剂量和调脂效果均优于普伐他汀和阿托伐他汀，不良反应与其他他汀类药物基本持平，具有明显临床优势，且上市时间短，市场发展潜力大。

2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉甲醛，类白色或微黄色结晶性粉末，是生产匹伐他汀钙的关键中间体，又称匹伐他汀钙中间体二，其质量和收率直接决定匹伐他汀钙的质量及成本。

目前，文献报道的2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉甲醛的合成方法主要有两种：

（1）以2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉甲醇为原料，采用吡啶氯铬酸盐（PCC）和无水醋酸钠选择性氧化制得，反应方程式为：

该方法中，为了保证反应效果，PCC是随时制备随时使用，给生产带来不便，而且由于使用了PCC，为了保证铬离子不残留于产品中，后期必须采用硅胶柱层析进行分离，操作繁琐，生产周期长。

（2）以2-氨基-4＇-氟二苯甲酮与3-环丙基-3-氧代丙腈缩合得2-环丙基3-氰基-4-(4＇－氟苯基)喹啉，再选择性还原氰基为醛基得2-环丙基-4-(4＇-氟苯基)-3-喹啉甲醛，反应路线为：

该方法中氰基还原为醛基一步的收率仅36％～43％，且难以提纯。

发明内容

针对上述问题，本发明提出了一种工艺简单、生产周期短、收率高、产品纯度高的2-环丙基-4-(4＇-氟苯基)-3-喹啉甲醛的合成方法。

本发明主要以2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉甲醇为原料，采用二甲基亚砜（DMSO）进行选择性氧化制得，反应路线为：

其具体步骤为：

（1）将亲电试剂溶于有机溶剂I中，并于-60～0℃将二甲基亚砜滴加到亲电试剂的有机溶液中，滴加完毕，保温搅拌反应0.5-1h；

（2）将2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉甲醇溶于有机溶剂I中并于-60～0℃滴加到上述溶液中，滴加完毕，保温搅拌反应1-1.5h；

（3）于-60～0℃，向上述溶液中滴加有机碱，滴加完毕，保温搅拌反应1.5-2h；

（4）将上述溶液升温至0-25℃，分液、水洗、分液，蒸除溶剂，加入有机溶剂II，产品析出，过滤、烘干得产品。

本发明采用二甲基亚砜（DMSO）进行氧化的关键在于活化DMSO，因此，本发明首先在低温条件下采用亲电试剂将其活化。发明人经过长期实验摸索发现，所述的亲电试剂为二环己基碳二亚胺或醋酸酐或三氟乙酸酐或氯化亚砜或草酰氯。以草酰氯为例，二甲基亚砜发生共振并与草酰氯反应，生成中间体，此中间体迅速的分解为CO₂和CO，并生成氯化二甲基氯代锍盐。其反应机理为：

由于DMSO活化过程中，反应迅速放热，因此将反应温度控制在-60～0℃，优选-60～-20℃。为了保证DMSO充分活化，滴加完毕后保温搅拌反应0.5-1h。在该过程中，有机溶剂I主要起到一个稀释亲电试剂的作用，为了避免反应剧烈，使反应的可操作性增强，本发明使用有机溶剂I体积与亲电试剂的体积比1:1，本领域技术人员也可以根据实际操作情况选用合适的用量。

活化完毕，将2-环丙基-4-（4-氟-苯基）-3-喹啉甲醇溶于有机溶剂I中并于-60～0℃滴加到上述溶液中，滴加完毕，保温搅拌反应1-1.5h。该过程中，醇与锍盐反应生成关键的烷氧基锍离子中间体，机理如下：