[发明专利]二羟丙茶碱晶II型物质及制备方法和其药物组合物与用途

说明书

技术领域

本发明涉及发现了二羟丙茶碱化合物在固体状态下存在的一种晶II型物质存在形式；涉及发明了一种二羟丙茶碱晶II型的制备方法；涉及发明了含有二羟丙茶碱晶II型及含任意比例晶II型的混合晶型的药物组合物；本发明还涉及二羟丙茶碱晶型物质作为药物有效成分，在制备防治支气管哮喘、喘息性支气管炎、慢性肺气肿以及心源性水肿、心绞痛，特别是伴有明显心动过速或不能耐受茶碱的哮喘病药物中的应用。

背景技术

二羟丙茶碱化合物（1,3-二甲基-7-(2,3二羟丙基)-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮，英文名：Diprophylline）

二羟丙茶碱分子结构式

在中国专利CN101463033A（公开号）中记载了于赵会娟等发明的“一种二羟丙茶碱的合成方法”^[1]，其中涉及对二羟丙茶碱的制备方法。二羟丙茶碱通过粗品用乙醇重结晶获得，经实验验证所获得的为二羟丙茶碱晶I型。

在中国专利CN101560210A（公开号）中记载了帅放文等发明的“二羟丙茶碱的合成方法”^[2]，其中涉及对二羟丙茶碱的制备方法。二羟丙茶碱通过粗品用乙醇重结晶获得，经实验验证所获得的为二羟丙茶碱晶I型。

在中国专利CN1813754A（公开号）中记载了陈茜等发明的“二羟丙茶碱滴丸及其制备方法”^[3]，其中涉及对二羟丙茶碱滴丸的制备方法。

在中国期刊《中国医药导报》中记载了张峻等人发表的文章“3种茶碱类药物与常用注射剂的配伍稳定性研究”^[4]，其中涉及了二羟丙茶碱注射剂的稳定性研究。

在中国期刊《中华全科医学》中记载了马静等人发表的文章“二羟丙茶碱预防老年全麻手术后肺部感染”^[5]，其中涉及了二羟丙茶碱预防肺部感染的方法。

在中国期刊《临床合理用药》中记载了刘孝立发表的文章“甲泼尼龙联合二羟丙茶碱辅治小儿毛细支气管炎60例疗效观察”^[6]，其中涉及了二羟丙茶碱治疗支气管炎的方法。

在国外期刊《Farmaco》中记载了El-Gindy A.等人发表的文章“HPLC and chemometric assisted spectrophotometric methods for simultaneous determination of diprophylline,phenobarbitone and papaverine hydrochloride”^[7]，其中涉及了二羟丙茶碱的检测方法。

在任新安发表的天津大学硕士学位论文“二强丙茶碱合成工艺研究”^[8]，其中涉及了二羟丙茶碱的制备方法。二羟丙茶碱粗品通过在碱水溶液中加入1-氯丙醇，调pH值获得，经实验验证所获得的为二羟丙茶碱晶I型。

本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种二羟丙茶碱晶II型固体物质状态和制备方法。

本发明的研究目的是从二羟丙茶碱的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的二羟丙茶碱的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从二羟丙茶碱固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。

发明内容

本发明目的之一：是提供二羟丙茶碱晶II型晶型固体物质状态和描述方式。

本发明目的之二：是提供了二羟丙茶碱晶II型固体物质的制备方法。

本发明目的之三：是提供含有二羟丙茶碱晶II型纯品、或含有任意比例晶II型的混合晶型的固体药物及其组合物。

本发明目的之四：是提供了使用二羟丙茶碱晶型固体物质作为药物活性成分，每日用药剂量在10～300mg范围内。

本发明目的之五：是提供了使用二羟丙茶碱晶型固体物质作为药物活性成分而制备开发 出的各种供临床使用的片剂、胶囊、丸剂、针剂、注射用制剂、缓释或控释制剂药物。

本发明目的之六：是提供二羟丙茶碱晶型物质在治疗疾病过程中由于晶型物质而提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用。