[发明专利]神经毡蛋白片段与神经毡蛋白抗体复合物的晶体结构

说明书

本申请是申请日为2007年05月17日、中国申请号为200780053793.1、发明名称为“神经毡蛋白片段与神经毡蛋白抗体复合物的晶体结构”的发明申请的分案申请。

发明领域

本发明提供了单独的或与抗神经毡蛋白抗体复合的神经毡蛋白1(Nrp1)和神经毡蛋白2(Nrp2)片段的晶体结构及其用途。本发明进一步提供了结合Nrp1和/或Nrp2的抗体及其使用方法。

发明背景

血管系统的发育是许多生理性和病理性过程的基本要求。活跃生长中的组织诸如胚胎和肿瘤要求充足的血液供应。它们通过生成促血管发生因子来满足这一需要，所述促血管发生因子经由一般称为血管发生(angiogenesis)的过程促进新血管形成和维持。血管形成是复杂但有序的生物学事件，涉及所有或许多以下步骤：a)自已有的内皮细胞(EC)增殖出EC或自祖细胞分化出EC；b)EC迁移并接合以形成索样结构；c)血管索然后发生管发生(tubulogenesis)以形成具有中央内腔的血管；d)已有的索或血管伸出芽以形成次生血管；e)初级血管丛发生进一步重塑(remodeling)和整形(reshaping)；及f)内皮周细胞(peri-endothelial cell)被募集来包围内皮管，为血管提供维持和调节功能，此类细胞包括用于小毛细血管的周细胞、用于大血管的平滑肌细胞、和心脏中的心肌细胞。Hanahan,D.Science277:48-50(1997)；Hogan,B.L.和Kolodziej,P.A.Nature Reviews Genetics.3:513-23(2002)；Lubarsky,B.和Krasnow,M.A.Cell.112:19-28(2003)。

现在完全确立了血管发生涉及多种病症的发病机理。这些包括实体瘤和转移、动脉粥样硬化、晶状体后纤维组织增生、血管瘤、慢性炎症、眼内新血管疾病诸如增殖性视网膜病变例如糖尿病性视网膜病、年龄相关黄斑变性(AMD)、新生血管性青光眼、移植角膜组织和其它组织的免疫排斥、类风湿性关节炎、和银屑病。Folkman等,J.Biol.Chem.,267:10931-10934(1992)；Klagsbrun等,Annu.Rev.Physiol.53:217-239(1991)；GarnerA.,Vasculardiseases,在Garner A和Klintworth GK编的《Pathobiology of Ocular Disease.ADynamic Approach》第2版(Marcel Dekker,NY,1994)中,pp1625-1710。

在肿瘤生长的情况中，血管发生对于自增生至瘤形成的转换，及为肿瘤的生长和转移提供营养似乎是至关重要的。Folkman等,Nature339:58(1989)。新血管形成(neovascularization)让肿瘤细胞获得了与正常细胞相比的生长优势和增殖自治。肿瘤通常开始于单个异常细胞，由于与可利用毛细管床的距离，该细胞只能增殖至几立方毫米的尺寸，而且它能在较长的一段时间里保持“休眠”状态而不进一步生长和传播。有些肿瘤细胞然后转向血管发生表型以激活内皮细胞，所述内皮细胞增殖并成熟成新的毛细血管。这些新形成的血管不仅让原发性肿瘤继续生长，而且让转移性肿瘤细胞传播并再建群(recolonization)。因而，在肿瘤切片中的微血管密度与乳腺癌及数种其它肿瘤的患者存活之间观察到了相关性。Weidner等,N.Engl.J.Med324:1-6(1991)；Horak等,Lancet340:1120-1124(1992)；Macchiarini等,Lancet340:145-146(1992)。尚未完全了解控制血管发生转换的精确机制，但是认为肿瘤块的新血管形成源自众多血管发生刺激物与抑制物的净平衡(Folkman,Nat Med1(1):27-31(1995))。