[发明专利]硝唑尼特的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种硝唑尼特的制备方法。

背景技术

硝唑尼特是一种硝噻柳酸酰胺的衍生物，对于隐孢子虫、肠贾第鞭毛虫、肠寄生虫具有活性，应用领域广泛。关于硝唑尼特的制备，文献报道的制备方法主要有以下三种：

1、专利CN101007792A中公开了一种合成硝基噻唑苯酰胺化合物的方法，具体为：向丙酮中加入摩尔比为2：1的乙酰水杨酸和2-氨基-5-硝基噻唑，-2℃-3℃下搅拌。继而依次加入缩合剂N,N-二环己基碳二亚胺（DCC），三乙胺，待反应完成后，将反应物用布氏漏斗过滤，滤液用乙酸乙酯和水萃取，乙酸乙脂层用无水硫酸钠干燥，活性炭脱色。减压浓缩，浓缩液用异丙醇在-2℃-3℃搅拌析晶，得到粗产品，然后用二氯甲烷重结晶，得到较纯产品。反应方程式为：

这种方法的缺点在于：用DCC作为缩合剂，反应中会产生较难处理的1,3-二环己基脲（DCU），DCU在用乙酸乙酯萃取后还会存在于有机相中，重结晶时还会存在于成品中，影响成品纯度。还用到大量的二氯甲烷重结晶，导致生产成本的增加。

2、专利CN101602744A中公开了一种合成硝唑尼特的方法，具体为：将2-氨基-5-硝基噻唑与无水丙酮混合均匀，向所得的混合液中加入由无水丙酮与邻乙酰水杨酰氯组成的溶液，边搅拌边缓慢滴加催化剂无水三乙胺，使反应物2-氨基-5-硝基噻唑和乙酰水杨酰氯在恒温25℃反应，无水三乙胺滴加完毕后，在25℃条件下继续搅拌，边搅拌边将反应液倒入冰水中，静置，过滤，干燥，用乙醇重结晶，即得成品。反应方程式为：

这种方法的缺点在于：单纯采用邻乙酰水杨酰氯会造成成本偏高，同时2-氨基-5-硝基噻唑在丙酮里溶解度不高，只用3-3.5倍质量比的丙酮不能完全溶解2-氨基-5-硝基噻唑，即使后期滴加了吸收氯化氢用的三乙胺，也会造成反应的不彻底。

3、专利US3950351公开了一种新的2-氨基-5-硝基苯杂噻唑的制备方法（New derivatives of2-benzamido-5-nitro thiazoles），其合成方法如下：在一摩尔当量的邻乙酰水杨酰氯中，滴加入用200ml四氢呋喃溶解的一摩尔当量的2-氨基-5-硝基噻唑，然后滴加入一摩尔当量的三乙胺。搅拌45min后倾入2L水中，过滤，干燥。再用水洗一遍，过滤，干燥，甲醇重结晶。

这种方法的缺点在于：原料邻乙酰水杨酰氯、溶剂四氢呋喃价格偏贵，生产成本较高。

发明内容

为了克服上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种成本低廉、后处理方法简单、易于大生产的硝唑尼特的制备方法。

本发明采用的技术方案包括如下步骤：

（1）合成邻乙酰水杨酰氯：

在50℃～70℃的条件下，乙酰水杨酸（阿司匹林）与氯化亚砜进行酰氯化反应，生成邻乙酰水杨酰氯，其反应方程式为：

然后，将所制得的邻乙酰水杨酰氯配制成以1，4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺（DMF）为溶剂、浓度为20wt%～50wt%的溶液。

（2）制备硝唑尼特：

将2-氨基-5-硝基噻唑和催化剂三乙胺加入反应釜中，再加入溶剂1，4-二氧六环或DMF，然后在-2℃～2℃滴加步骤（1）所得溶液。滴加完成后，在20℃～25℃下搅拌20min～60min，即制得硝唑尼特。其反应方程式为：

在上述反应中，邻乙酰水杨酰氯、2-氨基-5-硝基噻唑和三乙胺的摩尔比为1：0.7～1：1～1.5；溶剂体积：2-氨基-5-硝基噻唑重量=5～10L：1KG。

（3）提纯：粗品用乙醇洗涤得到成品硝唑尼特。

优选的是，在步骤（1）中，乙酰水杨酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1～1.3，更优选的是，二者的摩尔比为1：1.2。

优选的是，在步骤（2）中，在滴加完成后，在20℃～25℃下搅拌30min～40min。

本发明提供的硝唑尼特的制备方法，自行合成邻乙酰水杨酰氯，与现有技术相比，降低了生产成本20%以上，而且制备过程简单、易于控制，适用于大规模生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

硝唑尼特制备过程包括以下两步：

（1）邻乙酰水杨酰氯的合成：