[发明专利]一种6-溴代-4-(4-吡嗪基)喹啉的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种6-溴代-4-(4-吡嗪基)喹啉的制备方法，属于化学有机中间体合成技术领域。 

背景技术

6-溴代-4-(4-吡嗪基)喹啉是一种抗癌药物的重要中间体。如GSK2126458，是PI3K抑制剂类新型抗癌药物，其中6-溴代-4-(4-吡嗪基)喹啉就是其重要的中间体。目前6-溴代-4-(4-吡嗪基)喹啉的合成方法的原料中使用了有机锡化合物作为催化剂，该催化剂价格高，并且具有毒性，损害中枢神经，目前国家已经严格控制药物中有机锡化合物的含量。 

另外，有机锡化合物对该反应的催化程度并不高，产率极低，成本高，步骤繁琐，并且对操作人员也有安全隐患。 

发明内容

本发明提供一种6-溴代-4-(4-吡嗪基)喹啉，原料无毒，成本低，同时提高了产率，选择了两步合成路线，适合大规模工业生产。 

本发明是通过以下的技术方案实现的： 

一种6-溴代-4-(4-吡嗪基)喹啉的制备方法，是通过以下的步骤实现的： 

(1)将摩尔比为6-溴代-4-碘-喹啉∶CuI∶PdCl₂(PPh₃)₂＝10∶1 ∶1的原料进行混合并加入三乙胺与DMF的混合溶剂中，抽真空，在氮气的保护下在冰水中冷却；向上述混合液中逐滴加入乙炔硅烷，在室温下搅拌过夜，进行后处理后得到粗产品粉末； 

(2)将粗产品粉末在甲醇溶液中溶解，并向溶解后的粗产品中加入1N的KOH，在冰水中冷却，进行后处理后得到精产品6-溴代-4-乙炔基喹啉； 

(3)将摩尔比为6-溴代-4-乙炔基喹啉∶1，2，4，5-四氮嗪＝1∶(1.0-1.2)的原料进行混合并加入1，4-二氧六环溶剂中进行回流，在氮气的保护下进行过夜回流，回流结束后用冰水冷却至室温，在真空条件下收集产品，干燥得6-溴代-4-(4-吡嗪基)喹啉。 

所述步骤(1)中三乙胺与DMF的体积比为1∶1。 

所述步骤(1)中得到粗产品的粉末的后处理过程为：搅拌过夜后的混合液用水进行稀释，用乙醚溶液萃取三次，收集有机层并合并，合并后的溶液依次用氯化铵和盐水进行洗涤，加入硫酸钠进行浓缩，收集浓缩产品进行烘干。 

所述步骤(2)中精产品的后处理过程为：在室温条件下搅拌4h，加入1N的盐酸溶液后在真空条件下分离甲醇，分离后的溶液加入碳酸钾溶液并用DCM萃取三次，合并DCM层，用盐水进行洗涤，加入硫酸钠进行浓缩，收集浓缩产品进行烘干。 

本发明的有益效果为： 

1.选用有机硅化合物代替原有的有机锡化合物，降低原理的毒性，降低原料的成本； 

2.将原有繁琐的合成路线减少为两步合成，操作简单，条件温和，无安全隐患，适合大规模生产。

附图说明 

图1是6-溴代-4-乙炔基喹啉的¹HNMR示意图 

图2是6-溴代-4-(4-吡嗪基)喹啉的¹HNMR示意图 

具体实施方式

以下结合实施例，对本发明做进一步说明。 

本发明按照如下的路线合成6-溴代-4-(4-吡嗪基)喹啉： 

实施例1 

(1)将6-溴代-4-碘-喹啉(16.7g，5.0mmol)，CuI(0.95g，0.5mmol)，PdCl₂(PPh₃)₂(3.51g，0.5mmol)进行混合，加入三乙胺/DMF(250mL/250mL)的混合溶剂中，抽真空，在氮气的保护下在冰水中冷却；向上述混合液中逐滴加入乙炔硅烷(7.0ml，5.0mmol)，在室温下搅拌过夜，用水稀释，用800mL乙醚分三次萃取，收集有几层并合并，合并后的溶液依次用NH₄Cl和NaCl进行洗涤，加入Na₂SO₄进行浓缩，收集浓缩产品进行烘干，得到粗产品粉末；