[发明专利]一种适合工业化生产的制备高光学纯度盐酸莫西沙星的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于提高医药工业中药物活性化合物盐酸莫西沙星光学纯度的制备方法。 

技术背景

盐酸莫西沙星（moxifloxacin hydrochloride），化学名为1-环丙基-7-[(S,S)-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基] -6-氟-8-甲氧-1,4-二氢- 4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐，其结构式如式(Ⅰ)。该药是新一代广谱氟喹诺酮药物，对革兰阳性和阴性病原体（包括厌氧菌、细胞内病原体及对β-内酰胺或大环内酯类抗菌药耐药的菌株）均具有广泛的抗菌活性。临床上用于治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人。盐酸莫西沙星由德国Bayer公司研制，1999年9月首次在德国上市，同年12月通过美国FDA审批，批准上市，先后在英国、美国、墨西哥应用。中国于2002年由拜耳上市莫西沙星片剂，2004年上市莫西沙星氯化钠注射液。 

盐酸莫西沙星分子结构中有两个手性中心，是手性化合物，属于手性药物。 

大量研究和临床实践表明，手性药物的两种对映体常常具有不同的生物学活性和功能，限制手性药物混旋体生产，开发单一对映体药物，已成为各国医疗管理决策部门及制药行业的既定方针。因此必须严格控制异构体的含量，如何高效高选择性的制得单一异构体，是摆在我们面前巨大的挑战。 

文献报道的盐酸莫西沙星的合成主要是喹啉羧酸母核和手性侧链在保护或未保护的条件下缩合制备： 

专利EP1832587公开的盐酸莫西沙星的合成方法如下： 

专利WO2005012285、WO2008059223公开的盐酸莫西沙星的合成方法如下： 

     

盐酸莫西沙星手性由手性侧链（(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0] 壬烷）引入，上述报道的制备方法中手性侧链ee值为100%，无异构体。 (S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷合成如下： 

     

(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷制备中需要经过手性拆分，拆分效果差，产物收率低。国内市场上销售的(S,S)-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷产品异构体含量为0.1~5%。异构体伴随反应带入到最终产品盐酸莫西沙星中。这样的产品无法达到药用标准。 

如要得到更高光学纯度的盐酸莫西沙星，只能对手性侧链或莫西沙星进行手性拆分。手性侧链是小分子饱和烷烃，与拆分试剂结合力弱，拆分效果差，产品收率低，因此随纯度提高，产品价格急剧增加。 

专利EP1992626分别用L-酒石酸、富马酸、 L-二对甲苯甲酰酒石酸在N′N-二甲基甲酰胺（DMF）中对含3~5%异构体的盐酸莫西沙星进行拆分，拆分效率如下表： 

拆分试剂 拆分前异构体含量 拆分后异构体含量 收率 L-酒石酸 3~5% 0.04% 90.2% 富马酸 3~5% 3~5% 89.2% L-二对甲苯甲酰酒石酸 3~5% 0.1% 81.9%