[发明专利]一种盐酸克林霉素的制备方法

权利要求书

1.一种盐酸克林霉素的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

（1）使盐酸林可霉素与Vilsmeier试剂进行氯代反应，得到含有盐酸克林霉素粗品的反应液；

（2）将上述反应液经水解、萃取、浓缩得到克林霉素游离碱，再将所述克林霉素游离碱于90～120℃保温20～120分钟；

（3）在体积百分比浓度为90%～95%的乙醇水溶液中，所述克林霉素游离碱经成盐反应，得到盐酸克林霉素乙醇化物；

（4）将所述盐酸克林霉素乙醇化物脱醇，制得所述盐酸克林霉素。

2.根据权利要求1所述的盐酸克林霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，所述克林霉素游离碱在90～100℃保温40～80分钟。

3.根据权利要求1或2所述的盐酸克林霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述氯代反应在40～50℃进行8～15小时，之后在55～65℃进行1～5小时。

4.根据权利要求3所述的盐酸克林霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述氯代反应在45～50℃进行10～12小时，之后在60～65℃进行2～4小时。

5.根据权利要求1或4所述的盐酸克林霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述Vilsmeier试剂由固体光气与N,N-二甲基甲酰胺在氯代反应溶剂氯仿中形成。

6.根据权利要求5所述的盐酸克林霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述盐酸林可霉素、固体光气、N,N-二甲基甲酰胺和氯仿的质量比为1:1.0～1.3:1.5～2:7～12；优选地，所述盐酸林可霉素、固体光气、N,N-二甲基甲酰胺和氯仿的质量比为1:1.0～1.1:1.6～1.8:8～10。

7.根据权利要求5或6所述的盐酸克林霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述氯代反应是将所述固体光气加入到含氯仿、N,N-二甲基甲酰胺和盐酸林可霉素的反应体系中完成。

8.根据权利要求7所述的盐酸克林霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中，所述加入是将所述固体光气分批加入或者配制成氯仿溶液滴加加入，加入时保持反应体系的温度为0～15℃。

9.根据权利要求1或8所述的盐酸克林霉素的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）具体为：在10～30℃，将所述反应液加入到氢氧化钠水溶液中，调pH值为9～12，水解2～4小时，然后用氯仿萃取，有机相在不高于80℃真空浓缩至无液滴出现，得到克林霉素游离碱，再将所述克林霉素游离碱在90～100℃保温40～80分钟；

所述步骤（3）具体为：将步骤（2）得到的克林霉素游离碱溶于体积百分比浓度为90～95%的乙醇水溶液中，通入氯化氢气体，调pH值为1～2；或者将克林霉素游离碱溶于乙醇中，加入浓盐酸调pH值为1～2，然后加水至乙醇水溶液的体积百分比浓度为90～95%；析出结晶后，在10～20℃保温1～2小时以析晶完全，过滤，用体积百分比浓度为90～95%的乙醇水溶液洗涤，得到盐酸克林霉素乙醇化物；

所述步骤（4）具体为：将所述盐酸克林霉素乙醇化物溶解于水中，真空浓缩，去除乙醇，残余物加入丙酮溶解，然后将丙酮水溶液加入到丙酮中，析出固体，过滤、真空干燥，得到所述盐酸克林霉素。

10.根据权利要求1或9所述的盐酸克林霉素的制备方法，其特征在于，所述盐酸林可霉素的HPLC纯度不小于99.5%。