[发明专利]一种医药中间体3,5-二羟基苯甲酸甲酯的合成及工业化生产工艺

说明书

技术领域

本发明设计一种重要的医药中间体3，5-二羟基苯甲酸甲酯的合成及工业化生产工艺。 

背景技术

3，5-二羟基苯甲酸甲酯，熔点164-169℃，是一种重要的医药化工中间体。是化工原料3，5-二羟基苯甲醛和3，5-二羟基苯乙酮的合成中间体，也是白藜芦醇等多酚类等合兴化合物的重要原料，这些化合物多用于保健品和食品添加剂，同时还是原料药如亮菌甲素、伯尼康力和溴莫普林等的重要合成中间体。所以，有及其广阔的市场，每年全球用量不小于1000吨。所以，建立一个高效、低能耗、低成本的3，5-二羟基苯甲酸甲酯合成工艺是非常重要，目前，绝大多数3，5-二羟基苯甲酸甲酯的制备途径主要是以3，5-二羟基苯甲酸为原料进行合成。 

已有文献报道，在装有回流分水装置的三颈瓶中加入10.0g3，5-二羟基苯甲酸，300ml甲醇，120ml环己烷，5.23g对甲基苯磺酸，回流分出反应产生的水，4h停止反应，低压旋除体系中的甲醇和环己烷，加入10ml饱和NaHCO₃溶液，用50ml乙酸乙酯萃取3次，合并，再用10ml水洗涤乙酸乙酯相，用无水硫酸镁干燥，旋除溶剂后得白色固体10.2g，收率93.5％。 

上述路线中，反应装置复杂，需分水装置；反应体系为混合溶剂，不利于回收重复利用，增加成本；反应时间过长等缺点. 

发明内容

在150L的玻璃反应釜中加入与原料摩尔比为10∶1-25∶1的(甲醇，乙酸乙酯，石油醚，丙酮)，原料重量0.01％-20％催化剂(TFA，浓硫酸，盐酸，对甲基苯磺酸)，5kg3，5-二羟基苯甲酸，加热回流2-6h，TLC检测原料点消失，减压蒸出溶剂，加入10L溶剂(乙酸乙酯，石油醚，二氯甲烷，三氯甲烷，二氯乙烷)溶解，分两次加入20L碱液(氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠)中和过量的酸ph＝7，再用10L清水洗涤有机相，水相合并萃取两次，合并有机相，减压浓缩干溶剂得到白色固体，用20L溶剂(甲醇，乙酸乙酯，丙酮，水，50％甲醇，5％甲醇)重结晶，得到纯度99％以上的3，5-二羟基苯甲酸甲酯5.3kg，收率98％。 

附图说明

附图为3，5-二羟基苯甲酸甲酯合成反应式 

具体实施方式

实施例1 

在100L的玻璃反应釜中加入80L甲醇，搅拌下加入800g对甲基苯磺酸，5kg3，5二羟基苯甲酸，加热回流4h，TLC检测原料点消失，减压蒸出溶剂，加入10L乙酸乙酯溶解，分两次加入20L饱和NaHCO3溶液中和过量的酸，再用10L清水洗涤有机相，水相合并加入10L乙酸乙酯萃取四次，合并有机相，减压浓缩干溶剂得到白色固体，用5％的甲醇20L重结晶，得到3，5-二羟基苯甲酸甲酯4.9kg，收率90.7％。 

实施例2 

在100L的玻璃反应釜中加入50L甲醇，搅拌下加入600g对甲基苯磺酸，5kg3，5二羟基苯甲酸，加热回流4h，TLC检测原料点消失，减压蒸出溶剂，加入10L乙酸乙酯溶解，分两次加入20L饱和NaHCO3溶液中和过量的酸，再用10L清水洗涤有机相，水相合并加入10L乙酸乙酯萃取四次，合并有机相，减压浓缩干溶剂得到白色固体，用20L水重结晶，得到纯度99％以上的3，5-二羟基苯甲酸甲酯4.8kg，收率88.88％。 

实施例3 

在100L的玻璃反应釜中加入80L甲醇，5-10℃，搅拌下缓慢加入800ml浓硫酸，5kg3，5二羟基苯甲酸，加热回流2h，TLC检测原料点消失，减压蒸出溶剂，加入10L乙酸乙酯溶解，分两次加入20L饱和NaHCO3溶液中和过量的酸，再用10L清水洗涤有机相，水相合并加入10L乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，减压浓缩干溶剂得到白色固体，用20L水重结晶，得3，5-二羟基苯甲酸甲酯5kg，收率92.6％。 

实施例4 

在100L的玻璃反应釜中加入50L甲醇，室温搅拌下加入500ml浓硫酸，5kg3，5二羟基苯甲酸，加热回流2h，TLC检测原料点消失，减压蒸出溶剂，加入10L乙酸乙酯溶解，分两次加入20L饱和NaHCO3溶液中和过量的酸，再用10L清水洗涤有机相，水相合并加入10L乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，减压浓缩干溶剂得到白色固体，用5％的甲醇20L重结晶，得到纯度99％以上的3，5-二羟基苯甲酸甲酯5.3kg，收率98％。