[发明专利]2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶杂环化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶杂环化合物，属于药物中间体领域。

背景技术

胃溃疡是我国人群中常见病、多发病之一。作为消化性溃疡中的常见类型，胃溃疡的地理分布大致有北方向南方升高趋势，且好发于气候变化较大的冬春两季。此外，男性发病率明显高于女性，可能与吸烟、生活及饮食不规律、工作及外界压力以及精神心理因素密切相关。近年来，虽然发病率开始呈下降趋势，然而胃溃疡仍属消化系统疾病中最常见的疾病之一。其发生主要与胃十二指肠黏膜的损害因素和黏膜自身防御修复因素之间失平衡有关。幽门螺杆菌(H.pylori)感染、非甾体抗炎药(NSAID，如阿司匹林)、胃酸分泌异常是引起溃疡的常见病因。典型的溃疡疼痛具有长期性、周期性和节律性的特点。其中，胃溃疡多好发于在胃角和胃窦小弯，多见于老年男性患者，其发病与季节变化有一定关系。

奥美拉唑，结构式为别名洛赛克，是一种能够有效地抑制胃酸的分泌的质子泵抑制剂。

现有技术中合成奥美拉唑一般采用2,3,5-三甲基吡啶为原料，经氧化、硝化、甲氧基化、在乙酐中重排、碱性水解、氯化亚砜氯化，与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑缩合成硫醚，最终氧化制得产物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的奥美拉唑合成中间体。

本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的：一种2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶杂环化合物，其结构如式1所示：

式1。

本发明中，式1化合物可以通过如下步骤合成的：

1）2-氯-5-甲基吡啶氮氧化物的合成：

2）2-氯-4-硝基-5-甲基吡啶氮氧化物的合成：

3）2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶的合成：

4）2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶的合成：

其中，步骤1加入钨酸钠、滴加浓硫酸进行反应，反应时间为0.5-1h，升温至65-75℃，然后滴加30%的H₂O₂，控温65-75℃，滴加时间为3-6h，滴加结束后，恒温反应30-40h，然后升温至90-100℃，继续反应10-15h。

步骤2投入步骤1产物，低温下滴加浓硫酸，然后升温至60-70℃，滴加浓硫酸和发烟硝酸形成的混酸，滴加结束后恒温反应3-5h。

步骤3依次加入80%的乙醇、步骤2产物,升温至60-65℃，加入HCl，然后分批加入Fe粉，温度控制在60-70℃，加料结束后，回流反应0.5-1h。

步骤4在烧瓶中依次加入乙二醇和步骤3产物，升温至130℃，加入碱，优选为NaOH或KOH，温度控制在130-135℃，然后升温至150℃反应。

本发明的有益效果在于：

1）提供了一种新的合成奥美拉唑的中间体；

2）所述中间体合成方法稳定，反应原料价格低廉，合成路线设计合理，整个合成过程中几乎无副产物产生，所得目标产物纯度高。

附图说明

图1为本发明中2-羟基-4-氨基-5-甲基吡啶的核磁谱图。

具体实施方式

实施例1

1）2-氯-5-甲基吡啶氮氧化物的合成：

实验步骤:

2L烧瓶中，一次加入2-氯-5-甲基吡啶145g，纯净水1200mL，钨酸钠12.8g。滴加浓硫酸18.4g，加完后搅拌30min。然后升温至65-75℃，滴加320g30%的H2O2，温度控制在65-75℃，滴加时间控制在5-6h。滴加结束后，恒温反应40h，TLC监控，待反应无进度时，温度升至95-100℃，继续反应10h。待反应结束后，冷却至室温，pH调至8-9，再用500mL甲苯萃取掉未反应的原料，接着用二氯甲烷萃取产品4-5次。干燥旋干并晾干得深黄色固体产物145g，产率为89.4%。

2）2-氯-4-硝基-5-甲基吡啶氮氧化物的合成：

实验过程：

投入50g步骤1产物于烧瓶中，低温下滴加浓硫酸44mL，然后升温至70℃，滴加58mL浓硫酸和48mL烟硝酸形成的混酸，滴加结束后恒温反应3h左右，反应用TLC监控。

反应结束后，直接倒入冰水中搅拌，过滤，冰水三次洗涤，烘干得淡黄色固体39g，产率为60%，mp=157-160℃。

3）2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶的合成：

实验过程：