[发明专利]一种驱虫药阿苯达唑的制备新方法

说明书

技术领域

本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及阿苯达唑的制备方法。

背景技术

阿苯达唑(Albendazole)又名丙硫咪唑，化学名5-丙硫基-1H-苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，为一广谱高效低毒的驱肠虫药，由美国Smith Kline公司1977年首次上市，目前该药广泛用于临床治疗各种蠕虫感染性疾病，对人体及动物寄生的线虫、吸虫、绦虫均有强大的驱杀作用，对人体囊虫病、肠道线虫病有效率高达100%，并可显著抑制虫卵发育，在体内无积蓄作用。

自7O年代中期以来，国内外有关阿苯达唑的合成路线已有不少报道，其现有的合成路线主要可归纳为如下三条：

1）以邻硝基苯胺为原料的路线

1979年，Thomas J Walter等（US4152522）报道，用邻硝基苯胺与硫氰酸盐在低级醇中加溴或氯生成2-硝基-4-硫氰基苯胺，然后将其与溴代正丙烷和正丙醇在氰化钠水溶液中，以甲基三丁基氯化铵或四丁基溴化铵为相转移催化剂，生成2-硝基-4-丙硫基苯胺，硝基经硫化钠还原制成4-丙硫基邻苯二胺，最后用氰氨基甲酸甲酯环合得到阿苯达唑。这一路线步骤较多，所用的主要原料溴、溴代正丙烷、氰化钠有较大毒性，使用硫化钠进行还原，会产生大量含硫废水，污染环境，且中间体2-硝基-4-丙硫基苯胺熔点低，为红油状液体，难分离纯化，导致制备的阿苯达唑质量不高。

2）以农药多菌灵为原料的路线

日本专利JP74-117460报道用多菌灵与氯气和硫氰酸钾反应生成5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，再经常规水解，硫醚化得阿苯达唑，但收率低，且硫氰化一步中乙酸用量过大，尚需改进。

另有类似方法，专利EP31473、EP191940、US4675413和CN1147507A报道由多菌灵经氯磺化得4-氯磺酰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，还原得4-巯基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯或其硫酚盐，再经硫醚化得阿苯达唑。这一方法同样收率偏低，而且反应条件比前者苛刻，迄今尚无工业价值。

3）以邻苯二胺为原料的路线

张长利（中国医药工业杂志,l988,9:379）报道用邻苯二胺在硫氰酸盐和溴作用下制得4-硫氰基邻苯二胺，然后经还原和环合生成阿苯达唑。由于邻苯二胺易被氧化，第1步反应不易进行。此路线的总收率仅为45.8％。

目前，阿苯达唑的工业化生产路线是在第1种合成路线上做了部分改进：1）制备2-硝基-4-丙硫基苯胺过程中，使用氢氧化钠或硫化钠代替剧毒品氰化钠；2）由于中间体2-硝基-4-丙硫基苯胺难分离，中间体4-丙硫基邻苯二胺易被氧化，工业生产都采用“一锅法”制备阿苯达唑产品。由于中间不分离，导致合成得到的阿苯达唑粗品纯度低，色泽深，虽经过多次精制后产品纯度可达到98%以上，但产品色泽仍为偏黄色或偏红色的类白色，单个杂质含量高，质量很难达到美国药典和欧洲药典等先进标准。为此，真正能够应用到工业生产中的收率高、操作简洁安全、绿色环保的制备高纯度阿苯达唑的方法还有待于进一步探索研究。

发明内容

针对上述路线的种种缺点，本发明的目的在于提供一种原料廉价易得、收率高、操作简洁安全、绿色环保、易于工业化的制备高纯度阿苯达唑的新方法，具体技术方案如下：

一种阿苯达唑的制备新方法，它是以间二氯苯为起始原料，经过下述化学反应方程式进行：

通过上述反应式制备步骤如下：

（1）硝化反应：以间二氯苯为原料，在浓硫酸和硝酸中，经过硝化反应、分去废酸层、碱中和水洗有机层得到2,4-二氯硝基苯；

（2）胺化反应：在有机溶剂或水中，2,4-二氯硝基苯与胺化试剂胺化反应得到2-硝基-5-氯苯胺；

（3）缩合反应：在有机溶剂或水中，2-硝基-5-氯苯胺在碱催化下，与丙硫醇缩合反应得到2-硝基-5-丙硫基苯胺;

（4）还原反应：在有机溶剂中，2-硝基-5-丙硫基苯胺在催化剂存在下经还原反应得到4-丙硫基邻苯二胺；

（5）环合反应：在有机溶剂中，4-丙硫基邻苯二胺与环合试剂发生环合反应得到阿苯达唑。