[发明专利]端单氨基聚乙二醇-聚酯两亲性嵌段共聚物的制备方法及所得产品

说明书

技术领域

本发明涉及一种端单氨基聚乙二醇-聚酯两亲性嵌段共聚物的制备方法及所得共聚物，属于化学合成技术领域。

背景技术

聚乙二醇（Poly(ethylene glycol), PEG）类两亲性嵌段共聚物是一类具有亲水-亲脂性质的共聚物，在水环境中可以形成核-壳聚集的胶束、纳米粒等。亲水性的外壳与水可以相互作用，提高该类共聚物的水溶性，而亲脂性内核与亲脂性化合物（特别是药物）发生分子间力作用，引起亲脂性药物在内核的聚集和包载，为提高亲脂性药物的水溶性提供了良好平台。同时，聚乙二醇可以减少体内吞噬系统的内吞，从而延长所包载化合物在体内的循环时间，改善药代动力学性质和提高被动靶向性。

在PEG段另一侧引入氨基，形成端单氨基聚乙二醇-聚酯共聚物，进而与叶酸、乳糖酸等靶向分子的连接，有利于实现药物对肿瘤细胞或组织靶向性输送。文献[|Biomacromolecules2011, 12, 3047–3055]报道了以烯丙醇为起始原料，无水、无氧、低温条件下与萘钾反应形成烯丙醇钾盐，然后30℃与环氧乙烷反应数日，再于40℃加热条件下与e-己内酯继续反应制备得到单烯丙基聚乙二醇-聚e-己内酯。然后，单烯丙基聚乙二醇--聚-e-己内酯再在无水、无氧及AIBN催化条件下，与半胱胺盐酸盐经自由基加成制得单氨基聚乙二醇-聚-e-己内酯聚合物。第一步反应属于一勺烩，温度条件变动较大，且频繁，检测和控制聚乙二醇中间体的分子量较困难，聚乙二醇和聚e-己内酯的比例可调性较难控制。第二步反应中，半胱胺盐酸盐在高温下会对聚-e-己内酯链段的酯羰基进行亲核加成，导致聚e-己内酯链段断裂，聚合物分子量可控性进一步降低。

因此，有必要寻找一种分子量及各链段比例易于控制的制备方法，以实现端单氨基聚乙二醇-聚酯目标化合物的简易制备。

发明内容

本发明提供了一种端单氨基聚乙二醇-聚酯两亲性嵌段共聚物的制备方法，该方法操作简单，易于实现聚合物分子量的简单控制。 

本发明还提供了采用上述方法所得产品——即端单氨基聚乙二醇-聚酯两亲性嵌段共聚物。

本发明端单氨基聚乙二醇-聚酯两亲性嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：

（1） 自由基加成反应：以聚乙二醇单烯丙基醚为起始原料，将其与巯基胺盐在偶氮类催化剂作用下进行自由基加成得端单氨基聚乙二醇；

（2） 开环聚合反应：将端单氨基聚乙二醇与聚酯单体在盐酸乙醚的催化下进行开环聚合反应，得到端单氨基聚乙二醇-聚酯。

上述步骤（1）中，聚乙二醇单烯丙基醚与巯基胺盐的摩尔比为1:5-1:20。

上述步骤（1）中，聚乙二醇单烯丙基醚与偶氮类催化剂的摩尔比为1:0.5-1:20。

上述步骤（1）中，反应温度60-70℃，反应时间为6-24 h。

上述步骤（1）中，巯基胺盐为巯基乙胺盐酸盐、3-巯基丙胺盐酸盐或4-巯基丁胺盐酸盐。

上述步骤（1）中，偶氮类催化剂为偶氮二异丁腈、偶氮二环己腈、偶氮二异庚腈或偶氮二异戊腈。

上述步骤（1）中，反应介质为N, N-二甲基甲酰胺、N, N-二甲基乙酰胺、二氧六环或四氢呋喃。

上述步骤（1）中，原料聚乙二醇单烯丙基醚中聚乙二醇的数均分子量为800-5000。聚乙二醇为直链。

上述步骤（1）中，反应液经下列后处理过程得端单氨基聚乙二醇：将反应液减压蒸去大部分反应介质，加水，控制温度在25-30℃，然后滴加碳酸钾溶液，滴加完后减压除水，降至室温，加入二氯甲烷溶解，滤液用无水硫酸钠干燥过夜，蒸除大部分二氯甲烷，加无水乙醚沉淀，得粗产品，粗产品再用少量二氯甲烷溶解，加无水乙醚沉淀，进行纯化。

上述步骤（2）中，催化剂与端单氨基聚乙二醇的摩尔比为1:2-1:5。

上述步骤（2）中，端单氨基聚乙二醇与聚酯单体的摩尔比为1：10-200。

上述步骤（2）中，反应温度为15-35℃，反应时间为6-24 h。

上述步骤（2）中，反应介质为二氯甲烷或氯仿。

上述步骤（2）中，所述聚酯为聚-d-戊内酯、聚-e-己内酯中的一种，或者是它们的嵌段共聚物，聚酯为线性结构。所述聚酯单体为d-戊内酯、e-己内酯或者它们的混合物。

上述步骤（2）中，聚酯的重复单元总数为10-200。