[发明专利]针对4种登革热血清型的免疫方法

说明书

本申请是国际申请日为2007年10月2日、国际申请号为PCT/FR2007/052054、进入国家阶段的申请号为200780044429.9、发明名称为“针对4种登革热血清型的免疫方法”的PCT申请的分案申请。

本发明涉及在患者中诱导针对4种登革热血清型的保护的方法，包括:

(a)(i)第一血清型的登革热疫苗病毒的剂和第二血清型的登革热疫苗病毒的剂，和(ii)第三血清型的登革热疫苗病毒的剂和第四血清型的登革热疫苗病毒的剂的第一系列给药，和

(b)剂(i)和(ii)的第二系列给药，其中剂(i)和(ii)在不相同的解剖学部位同时进行给药，和

其中在第一系列(a)后的至少30天至最多12个月实施第二系列(b)。

登革热疾病是由四种相似的但是就抗原性而言是不同血清型的黄病毒属的病毒引起的等，1988In:Epidemiology of arthropod-borne viral disease.Monath TPM，editor，Boca Raton(FL):CRC Press:223-60;Kautner等，1997，J.of Pediatrics，131:516-524;Rigau-Pérez等，1998，Lancet;352:971-977;Vaughn等，1997，J Infect Dis;176:322-30)。感染了登革热血清型可以产生临床疾病谱，该谱从非特异的病毒综合征到致死的严重的出血性疾病。在蚊咬之后登革热的潜伏期是大约4天(从3到14天)。登革热的特征在于双相发热(fièvre biphasique)、头痛、身体各个部分的疼痛、虚脱、发疹、淋巴结病(lymphadénopathie)和白血球减少症(Kautner等，1997，J.of Pediatrics，131:516-524;Rigau-Pérez等，1998，Lancet;352:971-977)。病毒血症期与发热期相同(Vaughn等，1997，J.Infect.Djs.;176:322-30)。登革热的康复在7到10天后发生，但通常有延长的虚弱。白细胞和血小板计数的降低是常见的。

出血性登革热是严重的发热疾病，特征在于内环境稳定的异常和血管通透性的提高，其可以引起血容量减少和血压过低（伴有休克综合征的登革热)，常常因严重的内出血而复杂化。出血性登革热的死亡率在没有治疗的情况下可以达到10%，但在大多数有治疗经验的中心里是1%(WHO technical Guide，1986.DengUe haemorrhagic fever:diagnosis，treatment and control，第1-2页.World Health Organization，Geneva，Switzerland)。

登革热的常规实验室诊断是基于病毒的分离和/或检测登革热病毒特异性抗体。

登革热是继疟疾之后第二重要的热带传染性疾病，超过半数的世界人口生活在具有流行病传播风险的区域内。每年，登革热的病例估计为5千万到1亿，由于出血性登革热就医的患者的病例为500，000，死亡的数目为25，000。在亚洲、太平洋区域、非洲、拉丁美洲和加勒比地区，登革热是地方病。超过100个热带国家对于登革热病毒感染是地方性的，在这些国家的60个中已经记录了出血性登革热(Gubler，2002，TRENDS in Microbiology.10:100-103;Monath，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.;91:2395-2400)。许多充分描述的因素似乎与登革热有关:人口增长;无计划的和不受控制的城市化，特别是与贫穷相关;空中旅行的增加;缺乏对蚊子的有效控制，以及卫生基础设施和公众健康的退化(Gubler，2002，TRENDS in Microbiology.l0:100-103)。旅游者和移居国外的个体越来越多地被提出关于登革热的警告(Shirtcliffe等，1998，J.Roy.Coll.Phys.Lond.;32:235-237)。在登革热地方病的热带地区内部署期间，在美国军队中登革热构成了发热性疾病的主要原因之一(DeFraites等，1994，MMWRl994;43:845，848)。