[发明专利]1,2-二酰甘油及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及1,2-二酰甘油及其中间体的制备方法。 

背景技术

磷脂在药剂学上应用十分广泛，不仅可以用作乳化剂，并且是制作脂质体的最主要辅料，但天然的磷脂不稳定，易氧化，会导致脂质体双层膜破裂，内容物泄露，磷脂酰胆碱是各种天然磷脂中最主要的成分，合成的磷脂酰胆碱稳定性高于天然磷脂，因此有利于增加脂质体的稳定性。 

磷脂酰胆碱的合成方法已有文献报道，一般需要经过保护，脱保护，酰化，脱保护得到重要的中间体1,2-二酰甘油，再将1,2-二酰甘油磷酰化得到磷脂酰胆碱。1,2-二酰甘油的制备方法已有文献报道：Sadao Tsuboi等人（CHEMISTRY LETTERS，pp:1417-1420，1992）用表氯醇与对甲氧苄基氯在苄基三甲基溴化铵作用下生成3-对甲氧苄基环氧丙环，然后用油酸和钠氢与其反应，得到1-油酰-3-对甲氧苄基甘油，接着再用油酸、偶氮二甲酸二乙酯、三苯基磷与其反应，得到1,2-二油酰-3-对甲氧苄基甘。该制备方法需要使用钠氢、偶氮二甲酸二乙酯和三苯基磷等一些比较危险的试剂，同时，使用需要使用DDQ，价格昂贵，不易购买，副产物也比较多，后处理步骤繁琐，不适合工业化生产。 

Xiao Jie等人（Chem.Phamr.Bull.47(11)1659-1663,1999）用溴苄、2,3-二异丙基甘油、在18冠6醚催化下得到3-苄基缩水甘油，再将其在60%醋酸条件下水解，得到3-苄基甘油，然后与棕榈酸在DCC（1，3-二环己基碳二亚胺）存在下得到1,2-二棕榈酰-3-苄基甘油，接下来将用三氯化硼在-78℃到-40℃条件下脱掉苄基，得到1,2-二棕榈酰甘油；在此反应中Kiyoshi Yamauchi等（J.CHEM.soc.PERKIN TRANS.I1986）用钯碳催化氢化脱去苄基，得到1,2-二酰甘油。Xiao Jie等报道的方法苄基的脱去需要-78℃～ -40℃进行，条件苛刻，并且18冠6醚与三氯化硼价格昂贵，只适合极少量的制备。Kiyoshi Yamauchi等用催化氢化脱去苄基，尽管条件温和，产率也较高，但催化氢化不适合含不饱和键脂肪酸链的磷脂酰胆碱的合成。 

Agnes Nyilas（Chemistry and Physics of Lipids，87,171–174,1997）报道了用芴甲氧羰酰氯与1,2-二异亚丙基甘油在干燥的吡啶溶液中反应，氯仿萃取，柱层析得到3-芴甲氧羰酰基-1,2-二异亚丙基甘油，接下来用1,4-二氧六环为溶剂，甲酸催化45℃水解脱保护，柱层析得到3-芴甲氧羰酰基甘油，然后用脂肪酸在DCC催化下进行酰化，得到了3-芴甲氧羰酰基-1,2-二酰甘油，最后在干燥的吡啶中以三乙胺催化得到1,2-二酰甘油。Agnes Nyilas报到的方法在3-芴甲氧羰酰基-1,2-二异亚丙基甘油和1,2-二酰甘油的制备中使用干燥的吡啶为溶剂，吡啶高沸点，易挥发，后处理复杂，吡啶不容易除尽，毒性大，并且用到氯仿萃取，氯仿的毒性也很大，环境污染严重，不适合大规模的制备。而且3-芴甲氧羰酰基甘油的制备使用1,4-二氧六环为溶剂，甲酸45℃催化，本专利申请的发明人在实验过程中发现此反应条件，底物反应不完全，并且1,4-二氧六环的使用量较大，1,4-二氧六环的沸点高，并且既溶于水又溶于大部分有机溶剂不容易除去，同时易挥发、易氧化可能导致爆炸，操作危险，同样不适合于工业化生产。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有1，2-二酰甘油1的制备方法反应条件苛刻，反应溶剂毒性大，后处理过程繁琐，环境污染严重，反应转化率较低，收率较低，生产成本高，不适合工业化生产等缺陷，而提供了一种1,2-二酰甘油及其中间体的制备方法。本发明的制备方法原料廉价、反应条件温和，操作安全，后处理操作简单，反应转化率高，收率高，并且适合大规模生产。 

本发明提供了一种1,2-二酰甘油的制备方法，其包括以下步骤：在醚类溶剂和/或醇类溶剂中，碱存在的条件下，将如式5所示的化合物进行水解反 应，得到如式1所示的1，2-二酰甘油即可； 

其中，R为C₁₄～C₁₈的饱和或不饱和脂肪酰基。 

本发明中，所述的R优选月桂酰基、油酰基、棕榈酰基或硬脂酰基。 

在制备化合物1的方法中，所述的醚类溶剂优选四氢呋喃；所述的醇类溶剂优选甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；醚类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂优选甲醇-四氢呋喃混合溶剂、乙醇-四氢呋喃混合溶剂或异丙醇-四氢呋喃混合溶剂。