[发明专利]一种盐酸依匹斯汀晶型及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明提供了盐酸依匹斯汀新晶型及其制备方法和用途。

背景技术

盐酸依匹斯汀，属于第二代长效哌啶类抗组胺剂，可用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹、皮炎、过敏性支气管哮喘等疾病。化学名称：3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂卓盐酸盐，结构式如式1所示：

从化学结构上分析，盐酸依匹斯汀具有高度的亲水性，因此进入机体后很难透过血脑屏障，对中枢神经系统的拮抗作用弱，患者服用后产生的困倦、嗜睡等不良症状轻微；从作用机理上讲，盐酸依匹斯汀作为组胺H₁受体拮抗剂，具有高度的选择性，它仅对由组胺和舒缓激肽引起的支气管收缩具有强抑制作用，而对于其它化学介质引起的支气管收缩无抑制作用，具有不良反应少、安全性高的特点。通过药物代谢动力学研究发现，在人体中仅不足3%的依匹斯汀是经肝脏代谢的，其余绝大部分都以原形的形式从肾脏和粪便排泄，所以，它对于特殊人群的疾病治疗具有高度的安全性，如儿童和患有肝或肾功能衰退、心血管疾病的病人。因此，盐酸依匹斯汀在临床上被广泛的应用于过敏性疾病的治疗，具有很大的市场需求。

盐酸依匹斯汀最初是由德国勃林格殷格翰公司研制成功的一种口服制剂，自1994年在日本首次批准上市以来，凭借其极低的中枢镇静作用和心脏毒性作用而迅速成为抗过敏性药物市场上最畅销的药物，相关的剂型主要为包衣片、胶囊和滴眼液。目前，对依匹斯汀的研究多集中在该药的临床效果及理化分析指标上，相关合成路线的报道比较少，且仅两篇晶型专利（WO2009063504、US4313931）。

在临床上，盐酸依匹斯汀通常会被制备成口服制剂和眼用制剂，因此，其稳定性和溶解性是非常重要的质量考察指标。但是，在药物的制备、运输和贮存过程中，光照、温度、湿度等物理因素，分解、氧化等化学因素，以及细菌，微生物等生物因素都会使药物的稳定性下降，出现固体制剂风化、分解，液体制剂产生沉淀、发霉等现象，从而导致其活性成分降解、药效作用降低，甚至出现不良反应。

对于同一种化合物来说，通常会有两种或多种不同的结晶状态，而不同的晶型则通常会表现出不同的生物利用度、溶出度、溶解速率、稳定性、熔点、颜色、可滤性、密度和流动性等。因此，对于药物而言，研制出溶解性和稳定性更好的晶型具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的技术方案在于提供一种稳定性和溶解性更好的盐酸依匹斯汀新晶型Ⅸ及其制备方法。

本发明提供了一种盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ，该晶型的X射线粉末衍射图中在衍射角度2θ=5.2°±0.2°、6.6°±0.2°、12.0°±0.2°、12.8°±0.2°、14.0°±0.2°、16.6°±0.2°、25.3°±0.2°、35.6°±0.2°处有特征峰。

进一步地，所述晶型的X射线粉末衍射图中，还在衍射角度2θ=18.3°±0.2°、20.8°±0.2°、21.7°±0.2°、23.9°±0.2°、26.6°±0.2°处有特征峰。

更进一步地，所述晶型的X射线粉末衍射图中，还在衍射角度2θ=27.8°±0.2°、29.1°±0.2°、30.4°±0.2°、31.9°±0.2°、37.7°±0.2°处有特征峰。

其中，所述晶型的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：

优选地，所述晶型的X射线粉末衍射图如图1所示。

其中，所述晶型的差示扫描量热分析中，在277.7℃±3℃有热吸收峰。

其中，所述晶型熔点在275.0℃-276.0℃。

其中，所述晶型在3079±3cm^-1、2896±3cm^-1、1666±3cm^-1、1582±3cm^-1、1554±3cm^-1、1491±3cm^-1、1440±3cm^-1、1327±3cm^-1、1256±3cm^-1、1223±3cm^-1、1095±3cm^-1、733±3cm^-1、621±3cm^-1处有红外吸收。

本发明还提供了上述盐酸依匹斯汀晶型Ⅸ的制备方法，它包括如下操作步骤：

（1）在加热状态下将盐酸依匹斯汀溶解于混合溶剂中，经活性炭吸附，趁热过滤，得盐酸依匹斯汀溶液；