[发明专利]重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂的注射用药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂的注射用药物组合物。

背景技术

天然的胰高血糖素样肽-1受体激动剂（Exendin-4）是南美洲大毒蜥的唾液中分离出来的一种由39个氨基酸残基组成的生物活性多肽（Eng，J等，J.Biol.Chem.，267:7402-05，1992）。其氨基酸序列如下[SEQ.ID.NO.1]：

His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂。

Exendin-4与人体内的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）有53％的同源性（Goke等，J.Biol Chem.，268: 19650-55，1993），研究发现，Exendin-4在动物和人体内产生与GLP-1相似的生物学活性，并且Exendin-4的作用时间较GLP-1明显延长 （Eng J.，exendin-4对db/db小鼠高血糖的作用延长，Diabetes，45(增刊2): 152A(摘要554)，1996），显示出促胰岛素活性，US5424286提出Exendin-4用于治疗糖尿病及防止高血糖的用途。

安米林公司和礼来公司合作开发了化学合成的Exendin-4注射液，2005年FDA批准其在美国上市，商品名为Byetta，用于对单独使用二甲双胍、磺脲类药物或二甲双胍和磺脲类药物联用治疗未能获得良好控制的 II型糖尿病。

重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂（rExendin-4，简写为rE4）是利用基因工程手段生产的多肽，分子量为4187Da，其氨基酸序列如下[SEQ.ID.NO.2]：

His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser。

利用基因工程技术制备重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂（rE4）可以满足规模化大生产的需求，同时可以极大程度的降低成本，CN1693459、CN1635117、CN1455001、CN102618552A等申请均公开了利用基因工程技术制备rE4的方法，该方法具有操作简单、成本低廉、环境友好等优点。

基因工程技术生产rE4可能残留大肠杆菌菌体蛋白等杂蛋白及外源残留DNA，rE4制剂的稳定性受到以上因素影响，不同于化学合成法制备E4的制剂。现有技术中的E4制剂组方不能满足rE4制剂的稳定性、安全性等需求。注射液具有使用方便等优点；冻干粉针剂具有易于运输、储存等优点，稳定性较好；均可作为rE4的剂型进行研究开发。

安米林药品公司的专利CN1384755A公开了一种药用制剂，它包含exendin或exendin激动剂肽，缓冲剂、等重量克分子渗透浓度调节剂，所述药用制剂的pH为约3.0-7.0。液体和冻干多剂量制剂还包含0.005%-1.0%的防腐剂，该防腐剂选自间甲酚、酚、苄醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯，缓冲剂为醋酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐或谷氨酸盐。等重量克分子渗透剂为碳水化合物或多元醇，碳水化合物选自半乳糖、阿拉伯糖和乳糖，多元醇选自山梨醇、甘露醇、肌醇、甘油、木糖醇和聚乙二醇。该专利的药物制剂含有防腐剂，将该专利组方应用于重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂制剂，其注射液放置时偶见rE4聚集并原纤化，从而在若干小时可变粘或混浊，因而变得不适于注射。而将其制备为冻干剂时，辅料或防腐剂可能与杂蛋白或外源DNA发生物理化学反应，随后在溶于水形成注射液的过程中发生沉淀，影响制剂稳定性。