[发明专利]一种米诺环素的制备方法及其中间体

权利要求书

1.一种米诺环素的制备方法，其特征在于包含下列步骤：

步骤（1）：在胺类溶剂或者酰胺类溶剂中，在钯络合物的催化下，将去甲基金霉素和二甲胺进行反应，制得化合物M-M；

步骤（2）：在包含酸的醇类溶剂中，在催化剂的作用下，将步骤（1）制得的化合物M-M进行加氢脱羟基的反应；所述的酸为硫酸，氢溴酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，高氯酸和浓磷酸等中的一种或多种；

M-M

。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述的胺类溶剂为：三乙胺和/或N-甲基吗啡啉；所述的酰胺类溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和N,N-二甲基丙撑脲中的一种或多种；所述的钯络合物选自四（三苯基膦）钯、双三苯基膦二氯化钯、双乙腈二氯化钯、二氯四氨基钯、二异丙基咪唑氯化钯和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述的反应的温度为-20℃～80℃。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述的醇类溶剂为C₁～C₆的醇类溶剂。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述的催化剂为5%～10%铑碳催化剂；所述的催化剂的用量为化合物M-M的0.05～0.1摩尔当量。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中的工艺参数如下：加氢温度：-20℃-100℃，加氢压力：0.01-6MPa，加氢反应时间：3-36小时。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）还包含后处理步骤，所述的后处理包含下列步骤：用XAD系列大孔吸附树脂的分离柱对反应所得的反应液进行分离纯化，即可。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：经XAD系列大孔吸附树脂的分离柱进行纯化后，用异丙醇-氨水进行结晶；所述的结晶采用冷冻结晶；所述的冷冻结晶包括下列步骤：将经XAD系列大孔吸附树脂纯化后的产物浓缩，与异丙醇混合，并用氨水将pH调节至7.5～8，冷冻，结晶，过滤即可。

9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的米诺环素的制备方法包含下列步骤：

第一步、合成7-二甲胺基-6-去甲四环素，其包括下列步骤：

将盐酸去甲基金霉素1份，加入到5-10份胺类或者酰胺类溶剂中，加入0.1-0.3份钯络合物，10℃～30℃搅拌溶解；加入0.5-0.8份40%的二甲胺水溶液，在-20℃～80℃下搅拌反应4-40小时；用HPLC检测反应液，去甲基金霉素小于2%结束反应；

将上述反应液加入到100-150份异丙醇中，搅拌析出固体，-20℃下冷冻放置8～10小时；过滤，-20℃～0℃异丙醇1份洗涤滤饼；滤饼在30℃-40℃下减压干燥5～10小时，即得到产物7-二甲胺基-6-去甲四环素；

第二步、合成米诺环素，其包括下列步骤：

将1份第一步得到的7-二甲胺基-6-去甲四环素，加入到10-20份醇类溶剂中，加入1-5份酸类；搅拌，在10℃～30℃下溶解后，加入0.05-0.1份的5%-10%铑碳催化剂，真空吸入到高压釜；氮气置换三次后，按权利要求7的加氢工艺参数加氢；HPLC监测反应；反应到终点后，泄氢气压力，氮气置换三次；放料，过滤回收铑碳，0.5-1份醇类溶剂洗涤滤饼；滤液减压浓缩，浓缩温度不超过35℃；浓缩液溶解在10-20份去离子水中，在5～20小时流经盛有20-50份XAD系列大孔吸附树脂的分离柱，然后用20-40份去离子水洗树脂柱；20-50份甲醇洗脱，收集甲醇液；浓缩甲醇，加入5-10份异丙醇，氨水调解pH7.5-8；冷冻，-20℃下结晶8-10小时，过滤，-20℃～0℃的异丙醇洗涤滤饼，减压烘干。

10.一种化合物M-M；

M-M

。

11.如权利要求10所述的化合物M-M的制备方法，其包括下列步骤：在胺类溶剂或者酰胺类溶剂中，在钯络合物的催化下，将去甲基金霉素和二甲胺进行如下所示的反应，制得化合物M-M；

M-M

其各反应条件如权利要求1～3任一项所述。