[发明专利]一种抗肿瘤药氯尼达明的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及抗肿瘤药氯尼达明的合成，更具体地说是抗肿瘤药氯尼达明即1-（2，4-二氯苄基）-1H-吲唑-3-羧酸即氯尼达明的合成方法。

背景技术

2010年，国际抗癌联盟指出：癌症已经成为严重威胁人民健康的“头号杀手”。

我国卫生部门最近公布的数据显示，无论是在城市或农村，恶性肿瘤己超过了心血管疾病，成为我国居民第一大死因。因此，寻找有效的、适合工业化生产的抗癌药物及方法，是当前药物研究的最重要的领域之一。

氯尼达明是吲唑类衍生物，吲唑作为吲哚的生物电子等排体，日益受到药物研究者的重视

作为一种不同于传统抗肿瘤药的肿瘤热敏药，氯尼达明最初是用作杀精剂的；在过后的研究中发现，氯尼达明对多种癌症有抑制作用，包括头颈癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和慢性淋巴细胞白血病等。目前，已有一篇专利及多篇文献报道其合成，这些文献方法最后一步都采用如下反应路线，即1H-吲唑-3-羧酸与2，4-二氯苄氯反应得氯尼达明，其反应方程式如下：

由于2，4-二氯氯苄价格较高，因此考虑对此合成方法进行改进。目前国内1H-吲唑-3-羧酸的合成主要采用以靛红为起始原料，靛红在氢氧化钠水溶液中进行开环反应得邻氨基苯乙酮酸，再进行重氮化反应，氯化亚锡还原得到苯肼衍生物，进一步环化得1H-吲唑-3-羧酸：

上述路线所用原料靛红相对较昂贵，且反应中要经过重氮化过程，副产物较多，产品难以提纯，成本相对亦较高，不利于工业化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题就是要克服氯尼达明生产成本较高的问题。使用本发明制备的氯尼达明，产品纯度高，性质稳定，单个杂质少，制造成本低。本发明为解决上述技术问题，提供如下的技术方案：

本发明公开了氯尼达明的工业生产方法，它是以2，4-二氯甲苯及苯肼为起始原料，苯肼经乙酰化生成N-乙酰苯肼，然后与盐酸羟胺、水合氯醛、硫酸钠反应生成N-乙酰氨基肟基乙酰苯胺，再在浓硫酸的催化下，重排，缩环，水解生成1H-吲唑-3-羧酸；2，4-二氯甲苯与NBS反应生成2，4-二氯溴苄，然后与1H-吲唑-3-羧酸反应生成氯尼达明，其步骤如下：

（1）2，4-二氯苄溴的合成：

将2，4-二氯甲苯、N-溴代丁二酰亚胺（NBS）及偶氮二异丁腈（AIBN）按摩尔比1﹕1.0-1.8﹕0.08-0.12比例混合，再加入一定量的二氯乙烷，搅拌下升温至50-80℃，保温2-12小时后停止反应，冷却至室温，过滤；母液分别用水、稀氢氧化钠溶液、饱和亚硫酸钠溶液各洗涤数次，分出有机相，蒸馏去除溶剂二氯乙烷，得到淡黄色2，4-二氯苄溴液体；

（2）N-乙酰苯肼的合成：

将一定量冰乙酸与水配制成40-65%水溶液，搅拌下加入苯肼，苯肼与冰乙酸的摩尔比为1﹕2.5-4.5，升温至回流，保温2-8小时后冷却至10-30℃，析出黄色固体，过滤，水洗，干燥得白色N-乙酰苯肼； 

（3）    N-乙酰氨基肟基乙酰苯胺的合成：

将N-乙酰苯肼、盐酸羟胺、无水硫酸钠及冰乙酸按摩尔比1﹕2-5﹕6-9﹕2-4的比例混合，再加入一定量的水，升温至70-100℃，加入摩尔量为N-乙酰苯肼1-3倍的水合氯醛，保温10-30分钟，溶液温度控制在40-80℃，冷却至0-25℃，过滤，水洗，干燥，得淡黄色N-乙酰氨基肟基乙酰苯胺；

（4）    1H-吲唑-3-羧酸的合成：

将浓硫酸升温至20-70℃，分批加入N-乙酰氨基肟基乙酰苯胺，加完后50-60℃下保温1小时，然后缓慢升温至70-100℃，保温5-40分钟，然后将反应液滴入装有一定量冰水的容器中，滴加温度控制0-40℃，滴毕，升温至回流，保温1-5小时后冷却至室温，过滤，水洗，干燥得淡黄色固体1H-吲唑-3-羧酸；其中浓硫酸：N-乙酰氨基肟基乙酰苯胺的摩尔比为1﹕10-40；

（5）1H-吲唑-3-羧酸的精制： 

1）将1H-吲唑-3-羧酸粗品与异丙醇按重量份数比为1﹕10-20的比例加于容器中，升温至回流，加入一定量的活性炭，加热回流10-30分钟后，趁热过滤，蒸馏去除溶剂异丙醇，冷却，过滤，干燥，得浅黄色固体；再将该固体与冰乙酸按重量份数比为1﹕10-30的比例混合，升温至回流，回流10-30分钟后，冷却，过滤，干燥，得白色1H-吲唑-3-羧酸固体；或