[发明专利]一种稀土掺杂氧化镓载药体的制备方法

说明书

（一）技术领域

本发明涉及一种载药体的制备，特别涉及一种稀土掺杂氧化镓载药体的制备方法及生物荧光成像的应用，即稀土掺杂的多孔氧化镓晶体本身可同时作为药物载体及用于生物标记荧光成像。

（二）背景技术

癌症是世界广泛肆虐的疾病，严重影响人类的身心健康。近来，随着纳米技术的发展，将药物与荧光探针相结合制备诊断治疗试剂，实行个体化给药已成为研究的热点与趋势。此种多功能的纳米粒因具有载药与荧光标记的独特功能，因此在医学的检测诊断与治疗研究方面越来越受到重视。

目前研究比较多的药物载体包括有机纳米载体如脂质体，PLAG纳米粒，枝状聚合物，白蛋白纳米粒等，无机纳米粒如介孔氧化硅，二氧化钛，碳纳米管等，虽然具有不同程度的载药性能，但是本身并无荧光功能，无法肿瘤成像诊断，需通过物理吸附或者通过化学键结合荧光标记物才能具有肿瘤成像诊断的功能。

用于荧光探针的标记物分为有机荧光染料和无机荧光材料。有机荧光染料光化学稳定性差，而且容易发生光漂白与光解，不利于较长时间的观察（如FITC、Cy5.5等）。在无机荧光材料中，研究比较热门的有量子点（QD），纳米金（Au）等，这些荧光标记物虽有肿瘤诊断成像功能，但本身并无载药功能，需化学键合或包裹于其他的药物载体上才能实现疾病治疗诊断的功能。

因此常规的诊断治疗试剂需制备药物载体，制备荧光标记物，再通过物理或化学方法将载体与荧光标记物结合，然后载药，制备过程繁琐复杂，在制备的过程中具有多种不确定的影响因素，费时费力。快速简单的合成有效的诊断治疗纳米粒，这样才有利于这些诊断治疗试剂的临床应用。

氧化镓(Ga₂O₃)是一种宽带隙氧化物半导体，本身具有光至发光性能，在紫外激发光条件下会发射蓝光。同时掺杂不同的稀土离子，其具有不同的光至发光特性，因此在光电子器件方面应用广泛，包括用作Ga基半导体材料的绝缘层，以及紫外线滤光片等。镓合金还可作为牙修复材料，并已在临床使用。但未见其制备稀土掺杂的具有孔隙结构的氧化镓同时用作药物载体及荧光标记成像的报道。

（三）发明内容

本发明目的是提供一种稀土掺杂的氧化镓多孔载药体的制备及其在生物荧光标记成像方面的应用，即所制备的载药体本身具有载药与荧光标记生物成像的功能，所述制备方法简单便捷，成本低，易于大规模生产。

本发明采用的技术方案是：

本发明提供一种稀土掺杂氧化镓载药体的制备方法，所述方法为：（1）稀土掺杂氧化镓晶体：将氯化镓水溶液与稀土盐水溶液混合，再加入聚乙二醇（即为液体PEG，分子量200～600），室温下搅拌混匀（通常搅拌30min）后调节pH值至4～8，将混合液于110～180℃下反应0.5～24h（反应温度和时间不同，所获得的粒径不同的多孔棒状材料，包括纳米级和微米级），反应结束后，将反应液冷却至室温并离心（根据稀土掺杂氧化镓晶体是否产生荧光来判断稀土离子是否掺杂进去，本申请对掺杂量没有要求，只要有荧光产生即可），取沉淀a（若pH值至4～8采用氢氧化钠水溶液（或其他金属盐水溶液）调节，则需要将沉淀a用超纯水离心洗涤（4000rpm，10min）除去钠离子（或其他金属离子））干燥后于800～1200℃下煅烧2～8h，冷却至室温，获得所述稀土掺杂氧化镓晶体；所述氯化镓水溶液中氯化镓与稀土盐水溶液中稀土离子投料物质的量之比为1：0.005，所述聚乙二醇体积用量以氯化镓水溶液中氯化镓物质的量计为11111～2777ml/mol；（2）稀土掺杂氧化镓载药体：将待负载的药物溶于溶剂a中，超声溶解后制成药物溶液，再加入步骤（1）制备的稀土掺杂氧化镓晶体，超声分散后再在室温下避光搅拌12～24h，离心分离（优选12000rpm离心10min），取沉淀b用溶剂b洗涤、冷冻干燥，获得所述稀土掺杂氧化镓载药体（根据离心分离获得的上清液及用溶剂b洗涤后的洗涤液中药物含量来确定药物是否负载到稀土掺杂氧化镓晶体中）；所述待负载的药物为抗肿瘤药物；所述溶剂a为水或pH值5.5～7.4的PBS缓冲液，所述溶剂b与溶剂a相同；所述稀土掺杂氧化镓晶体与待负载药物的质量比为1：0.1～1。

进一步，所述稀土盐水溶液中稀土离子为Tb³⁺、Eu²⁺或Cr³⁺中的一种或几种，优选Cr³⁺，因其在激发光条件下所获得的发射光在近红外光谱段，相对于其他掺杂稀土离子所发出的发射光具有更强的生物机体穿透能力，能够更好的用于荧光标记生物成像。