[发明专利]吡咯并N杂环类化合物及其制备方法和医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的吡咯并N杂环类化合物，其制备方法及含有其的药物组合物和其作为治疗剂特别是作为蛋白激酶抑制剂的用途。

背景技术

细胞的信号传导是一种基础的作用机制，在信号传导过程中，来自细胞外的刺激被传递到细胞内部，进而调节不同细胞的进程。这些信号可调节多种生理响应，包括细胞增殖、分化、凋亡和运动等，它们以不同种类溶解因子形式存在，包括以旁分泌因子、自分泌因子和内分泌因子为主的生长因子。通过与特定跨膜受体结合，生长因子配体将细胞外信号传递到细胞内信号途径，从而引起个体细胞对细胞外信号的反应。很多信号传递过程是利用蛋白磷酸化的可逆过程，涉及到特定蛋白激酶和磷酰化酶。

蛋白激酶(PKs)是对蛋白质的酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸残基上的羟基的磷酸化起催化作用的酶。在信号传导过程中，蛋白激酶和磷酰化酶的反向机制能够平衡和调节信号流。一个蛋白质磷酸化状态能影响其构象、酶的活性、细胞定位，蛋白激酶和磷酸酶的相应作用被修改，磷酰化在信号传导中是一个重要的调节机制，在信号传导过程中的异常会导致细胞的非正常分化、转化和生长。例如，细胞可通过将其一部分DNA转化为致癌基因而成为癌细胞，酪氨酸激酶就是这样的致癌基因所编码的生长因子受体蛋白；酪氨酸激酶还可以突变为活化形式而导致多种人类细胞的变异，也可以说，过度表达的正常酪氨酸激酶可以引起不正常细胞增殖。

酪氨酸激酶(PKs)通常可以分成两类：蛋白酪氨酸激酶(PTKs)和丝氨酸－苏氨酸激酶(STKs)。PTKs使蛋白质上的酪氨酸残基磷酸化，STKs使蛋白质上的丝氨酸、苏氨酸残基磷酸化。酪氨酸激酶不仅可以是受体型(包括细胞外域、细胞内域和跨膜细胞域)还可以是非受体型(包括全部细胞内域)。PTK活性的一个主要方面是它们涉及到作为细胞表面蛋白生长因子受体。具有PTK活性的生长因子受体被称为受体酪氨酸激酶(“RTKs”)，在人类基因中90种酪氨酸激酶被识别，其中约60种是受体型，约30种是非受体型，这些生长因子受体家族可进一步分为20种受体酪氨酸激酶亚族和10种非受体酪氨酸激酶亚族(Robinson等,Oncogene,2000,19,5548-5557)。

RTKs亚族包括以下几种：(1)EGF族，如EGF,TGFα,Neu和erbB等；(2)胰岛素家族，包括胰岛素受体、胰岛素样生长因子I受体(IGF1)和胰岛素受体相关性受体(IRR))；(3)III型家族，如血小板衍生生长因子受体(PDGF，包括PDGFα和PDGFβ受体)、干细胞因子RTKs(SCF RTK，通常称作c-Kit)、fms-相关酪氨酸激酶3(Flt3)受体酪氨酸激酶和集落刺激因子1受体(CSF-1R)酪氨酸激酶等。它们在控制细胞生长及分化方面起着关键的作用，也是导致产生生长因子和细胞因子的细胞信号的关键传递者(参见Schlessinger and Ullrich,Neuron1992,9,383)。一部分非限制性激酶包括Abl,ARaf,ATK,ATM,bcr-abl,Blk,BRaf,Brk,Btk,CDK1,CDK2,CDK3,CDK4,CDK5,CDK6,CDK7,CDK8,CDK9,CHK,AuroraA,AuroraB,AuroraC,cfms,c-fms,c-Kit,c-Met,cRaf1,CSF1R,CSK,c-Src,EGFR,ErbB2,ErbB3,ErbB4,ERK,ERK1,ERK2,Fak,fes,FGFR1,FGFR2,FGFR3,FGFR4,FGFR5,Fgr,FLK-4,Fps,Frk,Fyn,GSK,gsk3a,gsk3b,Hck,Chk,Axl,Pim-1,Plh-1,IGF-lR,IKK,IKK1,IKK2,IKK3,INS-R,Integrin-linked kinase,Jak,JAK1,JAK2,JAK3,JNK,JNK,Lck,Lyn,MEK,MEK1,MEK2,p38,PDGFR,PIK,PKB1,PKB2,PKB3,PKC,PKCa,PKCb,PKCd,PKCe,PKCg,PKC1,PKCm,PKCz,PLK1,Polo-like kinase,PYK2,tie1,tie2,TrkA,TrkB,TrkC,UL13,UL97,VEGF-R1,VEGF-R2,Yes和Zap70等。人们认为PKs与中枢神经系统疾病如老年痴呆症(参见Mandelkow,E.M.等.FEBS Lett.1992,314,315;Sengupta,A.等.Mol.Cell.Biochem.1997,167,99)、痛感(参见Yashpal,K.J.Neurosci.1995,15,3263-72)、炎症例如关节炎(参见Badger,J.Pharmn Exp.Ther.1996,279,1453)、牛皮癣(参见Dvir,等,J.Cell Biol.1991,113,857)、骨骼疾病例如骨质疏松(参见Tanaka等,Nature,1996,383,528)、癌症(参见Hunter and Pines,Cell1994,79,573)、动脉硬化症(参见Hajjar and Pomerantz,FASEB J.1992,6,2933)、血栓症(参见Salari,FEBS1990,263,104)、代谢紊乱如糖尿病(参见Borthwick,A.C.等.Biochem.Biophys.Res.Commun.1995,210,738)、血管增生性疾病如血管生成(参见Strawn等Cancer Res.1996,56,3540;Jackson等J.Pharm.Exp.Ther.1998,284,687)、自身免疫疾病和移植排斥反应(参见Bolen and Brugge,Ann.Rev.Immunol.1997,15,371)、传染病如病毒(参见Littler,E.Nature1992,358,160)和真菌感染(参见Lum,R.T.PCT Int Appl.,WO9805335A1980212)等疾病的靶点有密切的联系。