[发明专利]吉非替尼晶型I的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及晶型药物的制备技术领域，具体涉及一种酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的晶型                                               的精制方法。

背景技术

吉非替尼（Gefitinib，Iressa），是阿斯利康公司研发的一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，其作用机制主要是通过抑制EGFR自身磷酸化而阻滞传导，抑制肿瘤细胞的增殖，实现靶向治疗，有良好的耐受性。英国曾尼卡有限公司（阿斯利康前身之一）在CN1182421A中披露了吉非替尼的结构、制备方法和制药用途，其具有下式所示的结构，中文名称为：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺。

                       

CN1652790A等文献记载了吉非替尼的晶型或溶剂合物，并依此命名为Form1-Form6,其中Form2-Form6为水或其他溶剂合物，Form1为吉非替尼的纯晶型物。实际上，阿斯利康公司在其研制的吉非替尼片剂易瑞沙中所用的原料药主要为吉非替尼的晶型（Form 1）。因此，在仿制易瑞沙时，对吉非替尼晶型的制备工艺的研究是十分必要的。J.P.吉尔戴等人在CN101177415A中记载了几种通过转化吉非替尼溶剂合物制得吉非替尼晶型的方法，例如将吉非替尼DMSO溶剂合物除去DMSO、将吉非替尼甲醇溶剂合物除去甲醇等；这些方法存在工艺稳定性低、过程复杂等缺陷，不适用于大规模生产。叶建胜等人在CN101973944A中披露了通过单一醇类溶剂来结晶制备吉非替尼晶型（Form 1）的方法，并认为这种方法增加工艺的稳定性并降低生产成本，然而其产物收率和纯度却有待进一步提高。

发明内容

本发明提供一种吉非替尼晶型的制备方法，该方法为：将吉非替尼粗品加入由C2-C5醇与乙腈、丙酮、DMF、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯中的任一种按体积比为10～1:1～10混合溶液中溶解，降低反应液温度后析晶，过滤干燥后即得；其中吉非替尼与混合溶液的质量体积比为1:5～30。应当说明的是，质量体积比指的是在投料时固体物料与液体物料的对应比例，例如1g的固体加入5ml的溶液，二者的质量体积比为1:5，其他类同。

较优地，所述方法中，混合溶液中C2～C5醇为乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的一种或几种。

较优地，所述方法中，混合溶液中C2～C5醇为乙醇或异丙醇。

较优地，所述方法中，由混合溶剂由C2～C5醇与乙腈、丙酮、DMF、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯中的任一种按体积比为8～1:1配制。更优地，由混合溶剂由C2-C5醇与乙腈、丙酮、DMF、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯中的任一种按体积比为5～1:1配制。

较优地，所述方法中，，该方法中降低反应液的温度到10-30℃。

较优地，所述方法中，该方法中干燥步骤为固体真空干燥，温度为60～80℃、真空度≥0.08Mpa。

较优地，所述方法中，其中吉非替尼与混合溶液的质量体积比为1:10～20。

使用本发明技术方案制得的吉非替尼晶型收率高，色谱纯度基本在99.5%以上，最大单杂小于1‰，并且制备过程简单，工艺稳定，非常适用于大规模的生产。

附图说明

图1  实施例2制得的吉非替尼晶型的XRPD图

图2  实施例2制得的吉非替尼晶型的色谱图

图3  实施例5制得的吉非替尼晶型的XRPD图

图4  实施例5制得的吉非替尼晶型的色谱图

图5  实施例8制得的吉非替尼晶型的XRPD图

图6  实施例8制得的吉非替尼晶型的色谱图

具体实施方式

下面结合具体的实施方式对本发明的技术方案做进一步的阐述。

用CN1182421A实施例1披露的方法制备吉非替尼粗品25.6g，供下述实施例制备吉非替尼晶型所用。实施例中所用溶剂之间的比例，如无特殊说明，均指二者的体积比。下列实验中所用的主要的仪器的品牌与型号为：XRPD仪--Bruker D8 ADVANCE；高效液相色谱仪--Agilent 1200。