[发明专利]卡泊三醇非水凝胶

说明书

技术领域

本发明涉及卡泊三醇的局部用非水皮肤制剂，它疗效高，毒性低，稳定，并能引导或加强活性药物向皮肤的传递，从而得到更高的治疗指数。本发明还涉及制造和使用上述组合物的方法。

技术背景

卡泊三醇对光热敏感，极易溶于96％酒精，但极不溶于水(practically insoluble in water，freely soluble inethanol(96 per cent)，slightly soluble in methylene chloride.It is sensitive to heat and light.EP5.3)，已有软膏品种上市，如商品名为达力士的，其浓度为0.005％(w/w)，适用于寻常型银屑病(牛皮癣)。然而，卡泊三醇分子量为413(无水合物)，分子相对偏大，渗透力相对偏低，该软膏制剂渗透性能有待进一步提高。此外，软膏制剂通常不是均相体系，粘度过大，太过油腻，不易涂展或涂展时被手指或棉签等工具吸走量太多等等，不具有凝胶制剂的优势，如更好的释药性能，不油腻易清洗，可加入推进剂，施用方便等等。卡泊三醇结构式如下：

卡泊三醇已在中国专利CN102342914A制成了固体脂质粒。然而，卡泊三醇制成固体脂质粒后，粒子半径将明显增大，脂溶性进一步增大，也许有利于提高皮肤脂质层的渗透，但却不利于向皮肤“水质层”的渗透，从而整体上影响其向皮肤特别是向病灶转移的速度，从而影响其皮肤生物利用度。此外，卡泊三醇制成固体脂质纳米粒后加入水性载体，制剂稳定性可能受到影响，如粒子聚结、出现沉淀等。再者，固体脂质粒纳米级制备工艺复杂，工艺重现性差，现阶段不具备大工业产生的技术与条件，难以实用推广。

显然，上述技术中的卡泊三醇制剂如释药性能、稳定性、药物透皮性能等性能有待进一步的提高。

因此，现实中需要一种性能更好的卡泊三醇制剂。

发明内容

本发明的目的就是提供一种性能更好的卡泊三醇制剂，更具地说就是提供一种下列性能部分或全部改善的卡泊三醇制剂，希望改善的部分或全部改善性能包括但不限于：释药性能、稳定性、药物透皮性能、安全性、临床应用效应或治疗指数、体系均一性或单相性。

基于上述目的，本发明提供了一种用于局部传递卡泊三醇的组合物，该组合物包含：

(a)含量不超过1wt％的卡泊三醇，

(b)乙醇，

(c)丙二醇，

(d)油酸，

(e)羟丙基纤维素，

(f)甘油，

(g)含量为0-5wt％的水，以上含量均以组合物总重量计。

本发明另一方面提供向需要治疗的哺乳动物或人患者等动物局部传递卡泊三醇的方法。所述方法包括局部给予动物上述组合物。

本发明的组合物采用非水体系，更佳地采用(非水)均相体系，该体系具有更高的稳定性(如相对于水凝胶或乳膏或软膏，具有更高的化学稳定性，主药不易降解；和/或更高的生物稳定性，不易长菌长霉，不易腐败；和/或更高的物理稳定性，不易相分离)及更高的应用效应。

本发明的组合物基本无水，但是，组合物可能含有与各组分一定量的结合水或其他水分，如加入96％乙醇作溶剂，其中含约4的水。通常，本发明组合物中的水少于组合物总重量的5wt％，较佳地少于组合物总重量的2wt％，更佳地少于组合物总重量的1wt％。

本发明的组合物使用促进渗透系统包含(i)油酸、(ii)乙醇、(iii)丙二醇和(iv)羟丙基纤维素。本发明的这种促进渗透系统增加经皮和局部药物的传递而减少皮肤刺激，从而可达到药物传递水平高，但不引起不可接受的皮肤不良反应。

乙醇、丙二醇在本发明除了作渗透增强剂还兼作溶剂。具体说，丙二醇作羟丙基纤维素的溶剂。乙醇(或联合使用微量的水)作药物的溶剂和/或羟丙基纤维素。本发明的组合物包含乙醇约1％-60％(w/w)，较佳为含醇约1％-40％(w/w)，更佳为约5％-30％(w/w)，最佳5％-25％(w/w)；包含丙二醇约5％-60％(w/w)，较佳为约10％-50％(w/w)，更佳为约10％-40％(w/w)，最佳15％-35％(w/w)。