[发明专利]二(喹唑啉-4-基)二硒醚化合物的抗癌生物活性

说明书

技术领域

本发明属于有机硒含氮杂环喹唑啉类药物，具体来说是抗肿瘤药物二(喹唑啉-4-基)二硒醚的抗癌生物活性。

背景技术

近年来大量研究资料表明，喹唑啉类化合物表现出良好的生物活性，特别是在抑制EGF受体及其酪氨酸激酶磷酸化方面尤为突出。每年有大量的文献、专利、论文等报道。在医药方面，如商品化的Iressa（ZD1839）、Tarceva（OSI-774）、PD153035、PD169414等对EGFR产生抑制作用，进而表现出抗癌活性，还具有抗疟、抗肿瘤和抗HIV活性。喹唑啉类小分子化合物能高选择性地与EGFR结合，并且是强效的酪氨酸激酶抑制剂，临床研究显示这类药物能使细胞停留在G₁期。农药方面，特别是喹唑啉肟醚类化合物具有抗烟草花叶病毒（TMV）、黄瓜花叶病毒（CMV）及其它植物病菌的活性。喹唑啉类化合物具有如此广泛的生物活性，引起了医药研究人员和化学工作者的极大兴趣。

硒是人体必须的微量元素，是多种酶的构成成分，在人体中起到抵御疾病、延缓衰老、增强机体免疫功能，从而达到平衡机体内环境的作用。硒具有广泛的生物学功能，是红细胞谷胱甘肽过氧化物酶的重要组成部分，可参与辅酶A和辅酶Q的合成，是体内抵抗有毒物质的保护剂，能促进淋巴细胞产生抗体，还是一种诱导剂可促使癌变早期紊乱的基因调节正常化。自上世纪70年代科学家发现硒具有抗肿瘤作用以来，其后的研究证实硒是乳腺癌、肝癌、皮肤癌、结肠癌和胃癌等的强有力抑制剂(Wei W Q, Abnet C C, Qiao Y L, et al. Am. J. Clin. Nutr., 2004, 79 (1), 80-85; Kellen E, Zeegers M, Buntinx F. Int. J. Urol., 2006, 13 (9), 11802-11804; Wu X-W, Yu Z-K. Tetrahedron Lett., 2010, 51 (11), 1500-1503)。硒化合物通过多种机制多靶点产生抗癌作用，有机硒同无机硒相比，具有生物利用度高、生物活性强、毒性低、环境污染小等特点。近年来合成的有机硒类化合物，如硒化壳聚糖、含硒蛋白、硒多糖、硒化蛋氨酸、硒化卡拉胶、硒化茶多酚等硒的小分子或生物大分子化合物在抗肿瘤、治疗心血管疾病、抗衰老及提高机体免疫力等生物活性方面明显高于未经硒化的相应化合物。目前正在进行临床研究的代表性药物，如作为抗炎、抗氧化药物依布硒林(Ebselen)(Schewe T. Gen. Pharmacol-Vasc. S., 1995, 26 (6), 1153-1169; Azad G K, Balkrishna S J, Sathish N, et al. Biochem. Pharmacol., 2012, 83 (2), 296-303)和高效抗病毒、抗肿瘤药物硒唑呋喃(selenazofurin)(Franchetti P, Cappellacci L, Grifantini M, et al. Inosine Monophosphate Dehydrogenase, Chapter 11, pp 212–230, ACS Symposium Series, Vol. 839, 2003-03-03.; Sidwell R W, Huffman J H, Call E W, et al. Anti. Res., 1986, 6 (6), 343-353)。利用硒独特的化学和生物学性质来开发新的治疗药物已越来越引起科学家们的关注，合成生物活性高且毒性低的有机硒化合物仍旧是目前药物研究的一大热点(Ninomiya M, Garud D R, Koketsu M, et al. Coordin. Chem. Rev., 2011, 255 (23-24), 2968-2990; Plano D, Ibá?ez E, Palop J A, et al. Struct. Chem., 2011, 22 (6), 1233-1240; Terazawa R, Garud D R, Hamada N, et al. Bioorg. Med. Chem., 2010, 18 (19), 7001-7008; Bijian K, Zhang Z-W, Xu B, et al. Eur. J. Med. Chem., 2012, 48, 143-152)。