[发明专利]一种替加环素组合物

说明书

技术领域

本发明涉及改进的替加环素（tigecycline）组合物。

背景技术

替加环素是一种众所周知的四环素类抗生素，并且为米诺环素的类似物。该物质可用于对抗耐药素，并已发现它在其它抗生素治疗失败时仍然有效。

替加环素对以下微生物有活性，包括甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、青霉素耐药的肺炎链球菌（Staphylococcus pneumoniae）、万古霉素耐药的肠球菌（D.J.Beidenbach等人，诊断微生物学和感染性疾病（Diagnostic Microbiology and Infectious Disease）40:173-177（2001）；H.W.Boucher等人，抗微生物剂和化学治疗（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）44:2225-2229（2000）；

P.A.Bradford临床微生物时事快报（Clin.Microbiol.Newsett.）26:163-168（2004）；D.Milatovic等人，抗微生物剂和化学治疗47:400-404（2003）；R.Patel等人，诊断微生物学和感染性疾病38:177-179（2000）；P.J.Petersen等人，抗微生物剂和化学治疗46:2595-2601（2002）；P.J.Petersen等人，抗微生物剂和化学治疗43:738-744（1999）），以及带有四种四环素主要耐药机制（排出和核糖体保护）之一的微生物（C.Betriu等人，抗微生物剂和化学治疗48:323-325（2004）；T.Hirata等人，抗微生物剂和化学治疗48:2179-2184（2004）；和P.J.Petersen等人,抗微生物剂和化学治疗43:738-744（1999））。

因为替加环素在口服给药时生物利用度通常很差，所以替加环素以前为静脉给药。静脉给药的溶液主要在使用（例如对患者给药）前制备成冻干粉剂。替加环素在溶液中主要通过氧化而降解。最好有而且需要有不用立即使用，并能够在溶液中保持稳定高达24小时的替加环素静脉制剂。

替加环素目前作为冻干粉生产。由于替加环素有降解倾向，所以这些冻干粉在低氧和低温条件下生产，以使降解减到最少。

制备替加环素组合物的经典方法包括浆替加环素溶解到水中和将溶液冻干以形成无定形替加环素固体块状物，然后在氮气环境下将这些块状物装入带塞玻璃管形瓶中，并运送到如医院药房的终端用户。在对病人给药前，这些块状物被重构（通常用0.9%盐水）到如约10mg/mL的浓度。在该浓度下，替加环素在溶液中快速降解，因此必须立即使用。这样，立即用盐水或其它药学上可接受稀释剂将这些重构溶液稀释到患者给药用静脉袋中，并稀释至约1mg/mL。

在此稀释状态下，替加环素易于静脉给药患者，然而，在1mg/mL浓度下，替加环素应当在稀释后的6小时内使用。因为静脉输液可能花费几小时时间，医护人员必须动作迅速，以使从混合开始到已经将替加环素制剂给予患者的时间不超过6小时。应当更优选给医护人员提供由更长的混合和重构时间带来的灵活性和益处，从而例如医院药师可以在需要对患者给药的前一天将溶液制备好。

替加环素混合时间如此短，并且重构时间基本上为零，是由于在溶液中替加环素的氧化比较快。在当前的生产、贮存和给药条件下，最主要的降解形式的氧化的原因与替加环素的化学结构有关。替加环素含有粉基团，酚特别易于氧化在有机化学领域中是众所周知的。当冻干前将替加环素溶于水中时，pH为弱碱性（约7.8），这高于替加环素上的酚基团的pKa。因此，在水和盐水溶液中，酚基团脱去质子并更加易于与氧反应，这是替加环素在混合和冻干要在氮气环境下进行的原因。因此，在重构和稀释过程中，医护人员必须住哟避免不必要的与氧的接触。

如果替加环素溶液的pH低于替加环素上酚基团的pKa，则氧化会发生，但是其降到较低程度。实际上，已经观察到当pH较低时替加环素的氧化降解确实减少。然而，在低pH值时，另一降解过程发生，即差向异构化。在较低pH值时，差向异构化作为最主要的降解途径出现。

替加环素与其差向异构化在结构上仅有一点不同。

在替加环素中，4位碳上的N-二甲基基团与相邻的氢是順式的，如上面式Ⅰ所示，而在其差向异构体（式Ⅱ）中，它们相互为反式，如式Ⅱ所示的方式。尽管替加环素差向异构化被认为是无毒性的，但是它缺少替加环素的抗菌效用。因此，它是不合需要的降解产物。