[发明专利]卡培他滨的合成方法

说明书

技术领域    

本发明涉及化学药物合成技术领域，特别涉及一种卡培他滨的合成方法。

背景技术   

卡培他滨(Capecitabine)，化学名为5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷，卡培他滨本身并没有细胞毒性，在体内酶的作用下代谢为5-氟尿嘧啶(5-FU)，进而发挥抗肿瘤作用。与卡培他滨代谢相关的酶在肿瘤组织中的浓度较正常组织中高，从而使其具有对肿瘤细胞的选择性细胞毒性，可以作为口服细胞毒性制剂。其结构式如下：

                                                

目前报道的卡培他滨的合成方法有很多，其中以5-脱氧-三乙酰核糖与5-氟胞嘧啶为原料，先合成中间体2',3'-二乙酰氧基-5'-脱氧-5-氟胞苷，再合成卡培他滨，如申请号为200880116613.4和201010177878.4的中国发明专利申请，但5-脱氧-三乙酰核糖有α、β两种异构体，通常反应中使用的为β异构体，将两种异构体分离纯化，需要很高的成本。目前很多技术中都是使用β异构体，这就大大降低了转化率，造成了成本的提高。

发明内容   

为了解决以上现有技术中以5-脱氧-三乙酰核糖与5-氟胞嘧啶为原料，先合成中间体2',3'-二乙酰氧基-5'-脱氧-5-氟胞苷，再合成卡培他滨的工艺路线中因5-脱氧-三乙酰核糖存在异构体而造成的成本高、转化率低的问题，本发明提供了一种能够同时使5-脱氧-三乙酰核糖α，β异构体反应的、提高转化率的卡培他滨的合成方法。

本发明是通过以下措施实现的：

一种卡培他滨的合成方法，包括以下步骤：

（1）将5-氟胞嘧啶与5-脱氧-1,2,3-三乙酰氧-D-核糖在催化剂作用下反应，得到反应液a；

（2）对反应液a后处理，收集二氯甲烷层，洗涤、析晶、离心、洗涤、甩干、烘干得2',3'-二乙酰氧基-5'-脱氧-5-氟胞苷；

（3）向2',3'-二乙酰氧基-5'-脱氧-5-氟胞苷和吡啶中滴加氯甲酸正戊酯，反应至HPLC监控K5<0.05%得到反应液b；

（4）反应液b水洗，静止分液，二氯甲烷层滴加碱液反应至HPLC监控K6<0.05%，洗涤、析晶、离心、烘干得卡培他滨；

所述5-脱氧-1,2,3-三乙酰氧-D-核糖为α，β异构体混合物，其中α，β异构体的摩尔比为2.7:1。

反应式如下：

 所述催化剂为三氟甲磺酸及其衍生物。

所述催化剂为三氟甲磺酸、三氟甲磺酸酯或三氟甲磺酸硅酯。

所述催化剂为三氟甲磺酸、三氟甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸乙酯或三氟甲磺酸硅醇酯。

所述催化剂以三氟甲磺酸最优。

所述催化剂三氟甲磺酸用量为5-氟胞嘧啶摩尔量的0.001-1.20倍。

所述催化剂三氟甲磺酸较优用量为5-氟胞嘧啶摩尔量的0.01-1.0倍。

所述催化剂三氟甲磺酸最优用量为5-氟胞嘧啶摩尔量的0.1-1.0倍。

本发明的有益效果：

本发明的合成方法中使用的催化剂，可以使用α，β异构体混合型5-脱氧-三乙酰核糖为原料，不用分离α，β异构体；同时还可以将生成的α型糖苷转化为β型糖苷，合成工艺简化，生产成本降低。

具体实施方式

为了更好的理解本发明，下面结合具体实施例来进一步说明。

（1）将甲苯（206 g）HMDS(79.38 g).5-氟胞嘧啶(59.58 g).硫酸铵（2.4g）投入1000毫升反应瓶，搅拌升温至回流，约2小时溶清，再回流1小时，减压回收溶剂（约80℃）至干，降温至30℃以下，加二氯甲烷（1010.26g），5-脱氧-1,2,3-三乙酰氧-D-核糖是α，β异构体混合物(120g)，其中α，β异构体的摩尔比为2.7:1,降温至20℃，滴加三氟甲磺酸（8.372ML），控<25℃,约2小时滴毕，25℃保温反应12小时，得反应液a；